Einfluss von Hypoxie/Reoxygenierung auf die TGFbeta-Freisetzung & Signalwege in mikrovaskulären Endothelzellen
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Zusammenfassung
Der Transfroming Growth Factor beta (TGFbeta) spielt als Wachstumsfaktor bei pathophysiologischen Umbauprozessen, dem kardialen Remodelling, eine entscheidende Rolle. Das kardiale Remodelling beschreibt Veränderungen des Herzens in Bezug auf Form, Größe und Funktionalität und ist ein entscheidender Schritt bei der Entstehung einer Herzinsuffizienz. Die Beteilung von TGFbeta an Komponenten des Remodellings, z.B. der Apoptose in Kardiomyozyten, ist in vorangegangenen Studien bereits gut erforscht. In dieser Arbeit konnten Endothelzellen als Quelle einer TGFbeta-Freisetzung und -Erhöhung, induziert durch Hypoxie und Reoxygenierung, identifiziert werden. Nach Simulation eines Myokard-Infarkts durch Hypoxie und anschließender Reoxygenierung konnte eine vermehrte TGFbeta-Expression auf Proteinebene, sowie mRNA-Ebene in mikrovaskulären Endothelzellen des Herzens gezeigt werden. Zu bekannten intrazellulären Signalmolekülen von TGFbeta gehören die SMAD-Moleküle (Small mothers against decapentaplegic). In der vorliegenden Arbeit konnte induziert durch Hypoxie und Reoxygenierung eine vermehrte Expression von SMAD2, SMAD3, und SMAD7 sowie eine Aktivierung des Rezeptor-abhängigen SMAD2 durch Phosphorylierung in Endothelzellen gezeigt werden. Da R-SMADs durch eine Liganden-Rezeptorbindung an der äußeren Zellmembran phosphoryliert werden, lässt dies auf eine Hypoxie/Reoxygenierung induzierte TGFbeta-Freisetzung schließen. Durch Einsetzen eines TGFbeta-Rezeptor-Inhibitors TypI konnte die Aktivierung der SMADs vermindert werden. Zu bekannten Interaktionspartnern von SMADs zählen Mitglieder der GATA Familie. Es existieren 6 Isoformen, von denen jedoch nur GATA2, 4 und 6 in Endothelzellen exprimiert werden. GATA4 wird nur minimal in Endothelzellen exprimiert, weshalb in vorliegender Arbeit lediglich eine Hypoxie/Reoxygenierung induzierte Expression von GATA2 und 6 untersucht wurde. Es konnte eine vermehrte GATA2 Bindungsaktivität nach 4 Stunden Reoxygenierung gezeigt werden. Ein bekanntes Zielgen von GATA2 stellt die mikroRNA24 dar. MikroRNAs sind kleine, nicht kodierende RNAs, welche in annähernd jedem Zelltyp gebildet werden und eine entscheidende Rolle in der kardiovaskulären Pathophysiologie einnehmen. Bei der Analyse verschiedener MikroRNA-Isoformen konnte eine vermehrte Expression von mikroRNA21 und mikroRNA24 24 Stunden nach Reoxygenierung gezeigt werden. Durch Einsetzen des TGFbeta-Rezeptor-Inhibitors konnte der Effekt deutlich gemindert werden, was zeigt, dass es sich um einen TGFbeta vemittelten Vorgang handeln muss. Die Wirkungen von mikroRNA21 und 24 werden im Zusammenhang mit pro-apoptotischen und anti-angiogenetischen Prozessen am Herzen diskutiert und könnten somit Vorgänge des kardialen Remodelling beeinflussen. Neben autokrinen Effekten konnten parakrine Auswirkungen auf Kardiomyozyten beobachtet werden. Das während Hypoxie/Reoxygenierung aus Endothelzellen freigesetzte TGFbeta aktiviert parakrin in Kardiomyozyten SMADs und löst Apoptose aus. Somit ist es gelungen, TGFbeta-induzierte Signalwege in hypoxen und reoxygenierten Endothelzellen und deren parakrine Wirkung auf Kardiomyozyten darzustellen.Dies kann zum besseren Verständnis von Vorgängen des kardialen Remodellings nach einem Infarkt beitragen und neue Perspektiven für therapeutische Ansätze bieten.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler