Aktivierung von spannungsunabhängigen, calciumabhängigen Kaliumkanälen durch die Entzündungsmediatoren Bradykinin, Histamin und Wasserstoffperoxid in Mäusefibroblasten
In der vorliegenden Arbeit konnte erstmalig gezeigt werden, dass die Entzündungs-mediatoren Bradykinin aus der Stoffklasse der Kinine, Histamin aus der Stoffklasse der biogenen Amine und Wasserstoffperoxid (H2O2) aus der Stoffklasse der reaktiven Sauerstoffverbindungen in NIH-3T3-Mäusefibroblasten zu einer transienten Aktivierung eines spannungsunabhängigen, Ca2+-abhängigen Kaliumstroms führen. Der induzierte Kaliumstrom ging jeweils mit einer deutlichen Hyperpolarisation der Zellen einher und ließ sich durch die Peptidtoxine Charybdotoxin, Margatoxin und Iberiotoxin in nanomolaren Konzentrationen vollständig blockieren. Ein durch Bradykinin aktivierbarer Kaliumstrom konnte auch in Baby-Hamster-Kidney (BHK)-Zellen nachgewiesen werden. Ein Kaliumstrom mit diesem elektrophysiologischen und pharmakologischen Profil wird auch durch die Phospholipide Lysophosphatid-säure (LPA) und Sphingosin-1-Phosphat aktiviert. Weiterhin besteht eine große elektrophysiologische und pharmakologische Ähnlichkeit zum humanen und murinen SK4-Kaliumkanaltyp. Daher liegt die Vermutung nahe, dass dem durch Entzün-dungsmediatoren induzierten Kaliumstrom dieser Kaliumkanaltyp zugrunde liegt.
Die Bradykinin- und Histamin-induzierten Kaliumströme erreichten bereits innerhalb der ersten Minute nach Applikation ihr Maximum und inaktivierten innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Erreichen des Maximums vollständig. Im Gegensatz hierzu zeigte die H2O2-induzierte Kaliumstromaktivierung einen über etwa 15 Minuten andauernden Inaktivierungsprozess.
In der vorliegenden Arbeit konnte auch gezeigt werden, dass NIH-3T3-Zellen auf die sequentielle Applikation von Entzündungsmediatoren verschiedener Stoffklassen mit einer sequentiellen Membranstromaktivierung reagieren, wobei die jeweiligen Membranstromamplituden sich nicht signifikant unterschieden. Weiterhin wurde die Kaliumstrom-Aktivierbarkeit bei NIH-3T3-Zellen untersucht, die unter sauren Zellkulturbedingungen kultiviert oder die vor den elektrophysiologischen Messungen in saurer Extrazellulärlösung gehalten worden waren, das heißt, bei pH-Werten, wie sie auch im entzündeten Gewebe vorkommen. Dabei zeigte sich, dass die Amplitude des LPA-induzierten Kaliumstroms jeweils signifikant reduziert war.
Die vorliegenden Daten zeigen, dass die Aktivität von spannungsunabhängigen, Ca2+-abhängigen Kaliumkanälen durch Entzündungsmediatoren moduliert wird. In weiteren Untersuchungen muss nun die Bedeutung dieser Kaliumkanäle im Rahmen von Entzündungsprozessen geklärt werden.
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