Untersuchungen zur Mobilisation hämatopoetischer Vorläuferzellen durch Blockade von Adhäsionsmolekülen

Abstract

In der klinischen Praxis werden zur Mobilisation hämatopoetischer Vorläuferzellen rekombinante Wachstumsfaktoren verwendet. Dertierexperimentelle Ansatz dieser Arbeit zielt auf die Peripherialisierung pluripotenter Stammzellen durch Blockade ihrerStromazelladhäsion, um den Nachteil der Zelldifferenzierung, der möglicherweise durch G-CSF bewirkt wird, auszugleichen. Durchmonoklonale Antikörper gegen die Adhäsionsmoleküle CD44s, CD49d und CD44v7 können Vorläuferzellen mobilisiert werden, wobeidiese Mobilisation nicht unbedingt mit einer Migration dieser Zellen in die periphere Zirkulation einhergeht. Die Blockade von CD44s bewirkt eine Expansion von Vorläuferzellen innerhalb des Knochenmarks ohne Egress in die Peripherie,wohingegen mit einem Antikörper gegen CD49d (VLA-4) eine effektive Migration in das periphere Blut und die Milz erreicht werdenkonnte. Die Zellexpansion war hier jedoch vergleichsweise gering. Die Behandlung mit G-CSF allein erreichte zwar die höchstenperipheren Zellzahlen, die Rekonstitutionsqualität, insbesondere hinsichtlich der Immunkompetenz des Empfängers, war jedoch schwach.Kombinierte man jedoch die Antikörperbehandlung mit einer abschließenden Gabe von G-CSF, wurde sowohl eine effektive Mobilisationund Freisetzung in das periphere Blut als auch eine gute hämatopoetische Rekonstitution des Empfängers erreicht. Über die Isoform CD44v7 und ihre Rolle in der Hämatopoese ist noch wenig bekannt. Die im Vergleich zur Standardisoform weitausrestringiertere Expression dieses Moleküls macht es jedoch für Mobilisationsstudien interessant. Es zeigte sich eine Expression aufKnochenmarkstroma- und geringer auch auf Vorläuferzellen. Die Blockade des Moleküls mit einem monoklonalen Antikörper führte zueffektiver Vorläuferzellmobilisation und -migration in die Peripherie. Wie Experimente mit CD44v7-knockout-Tieren gezeigt haben, ist dieExpression auf Stromazellen dabei von entscheidender Bedeutung, denn nur das Vorhandensein von CD44v7 im Empfängertier hatteeinen signifikanten Einfluß auf die Zellularität und Qualität der Knochenmarkrekonstitution im myeloablativ bestrahlten Tier.