Carbapenem-resistente Harnwegsinfektionen : erhöhte Effektivität der Behandlung durch Antibiotikakombinationen

Abstract

Antibiotikaresistenzen sind weltweit auf dem Vormarsch und stellen eine große Bedrohung für die Gesundheitssysteme dar. Die Entwicklung neuer antibiotisch wirksamer Substanzen lässt auf sich warten und es müssen daher Wege gefunden werden, die vorhandenen Antibiotika optimal zur Therapie zu nutzen. Harnwegsinfektionen (HWI) verursachen sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich eine Vielzahl von Antibiotikaverschreibungen und tragen damit ebenfalls zur Entstehung weiterer Resistenzen bei. Enterobacteriaceae, welche häufig Ursache von Harnwegsinfektionen sind, zeigten zuletzt besonders problematische Resistenzen. Die häufig letzte wirksame Behandlungsstrategie bilden Carbapeneme, welche aber durch die weltweite Ausbreitung Carbapenemase-produzierender und damit Carbapenem-resistenter Bakterien, darunter vor allem Enterobacteriaceae, bedroht sind. Es fehlen kontrollierte randomisierte Studien, um im Falle von Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae (CRE) eine fundierte Therapieempfehlung abgeben zu können. Es häufen sich allerdings die Hinweise darauf, dass Carbapenem enthaltende Kombinationstherapien die höchste Effektivität gegen CRE besitzen. Ziel dieser Arbeit war es daher, CRE durch die Verwendung von Carbapenem enthaltenden Antibiotikakombinationen zu eradizieren. Untersucht wurden 4 Carbapenemase-produzierende Bakterienstämme, darunter 2 NDM-produzierende und 2 KPC-produzierende Stämme. Es wurde die Anwendung der Kombinationstherapie in einem dynamischen Blasen-Modell und damit die Anwendung auf HWI untersucht. Es erfolgte zunächst die Bestimmung der minimalen inhibitorischen (MIC) und bakteriziden Konzentration in artifiziellem Urin (AU) und Kationen-adjustiertem Müller-Hinton Medium (CAMHB). Mit Hilfe der gefundenen MIC erfolgte die Kombinationstestung von Meropenem oder Ertapenem als Vertreter der Carbapeneme gemeinsam mit 8 weiteren Antibiotika in Checkerboard-Assays. Auch diese wurden in CAMHB und AU durchgeführt. Die Antibiotikakombinationen, welche in den Checkerboard-Assays die wirksamste MIC-Reduktion in Anwendung auf die meisten Bakterienstämme zeigten, wurden anschließend in einem dynamischen Blasen-Modell weiter untersucht. Hier erfolgte die Simulation der physiologischen Pharmakodynamik und -kinetik unter einer durchschnittlichen Urinproduktion von 1,5 Litern pro Tag und Entleerung der Blase alle 3 Stunden. Es wurden jeweils Einzeldosen der zu testenden Antibiotika verabreicht und die Kombinationstherapie wurde gegen 4 Carbapenem-resistente Bakterienstämme über 48 Stunden untersucht. Es erfolgte außerdem eine Resistenzbestimmung durch Ausplattieren der Bakterienstämme aus dem Blasen-Modell zu drei verschiedenen Zeitpunkten auf Antibiotika-enthaltende Agarplatten mit einer Antibiotikakonzentration von 1x und 4x MIC. Die erfolgreich im Blasen-Modell getesteten Antibiotikakombinationen waren Ertapenem mit jeweils Levofloxacin, Rifampicin oder Fosfomycin. Die Kombination von Ertapenem und Levofloxacin ist aufgrund erhöhter Resistenzraten gegenüber Fluorchinolonen und schlechterer Wirksamkeit von Levofloxacin in AU am wenigsten zu empfehlen. Die größte Empfehlung kann für die Kombination aus Ertapenem und Fosfomycin ausgesprochen werden, da diese gegen alle untersuchten Bakterienstämme gut wirksam war und Fosfomycin als nebenwirkungsarmes Antibiotikum häufige Anwendung vor allem in der Therapie von HWI findet. Die Kombinationstherapie aus Ertapenem und Fosfomycin wurde in der Literatur bereits von mehreren Autoren in vitro auf ihre Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Bakterienarten untersucht und auch Fallberichte über die erfolgreiche Anwendung in der Klinik sind vorhanden. Die überwiegende Anzahl der mit dieser Arbeit vergleichbaren in vitro Versuche wurde lediglich in starren Versuchsmodellen wie Checkerboard- oder Time-Kill-Assays und nur in CAMHB durchgeführt. Die Übertragbarkeit der so gefundenen Daten auf die Situation in vivo ist beschränkt. Es wurde daher in dieser Arbeit zusätzlich zu Checkerboard-Assays ein dynamisches Blasen-Modell zur Simulation der Pharmakodynamik und -kinetik im Menschen verwendet und die Versuche wurden mit AU in einem Medium durchgeführt, welches dem späteren Zielmedium der Antibiotika in vivo in seinen Eigenschaften möglichst nahekommt. Weitere Untersuchungen im Tiermodell und in klinischen Studien zur Bestätigung der Wirksamkeit der gefundenen Antibiotikakombinationen müssen zukünftig durchgeführt werden.