Dissertationen/Habilitationen

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Auflistung Dissertationen/Habilitationen nach Autor:in "Abel, Ludwig"

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    Mutationsanalyse im KCNAB1-Gen bei Rolando-Epilepsie
    (2012) Abel, Ludwig
    Epilepsien gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Ätiologisch unterscheidet man symptomatische Epilepsien, bei denen das Anfallsgeschehen Ausdruck einer Läsion oder Vorerkrankung des Zentralnervensystems ist, von den idiopathischen (genetischen) Epilepsien, denen eine polygene genetische Disposition zugrunde liegt. In exemplarischen Großfamilien konnten vielfach Defekte in Ionenkanalgenen gefunden werden. Die klinische Charakteristik epileptischer Anfälle und der elektroenzephalographische Befund erlauben in den meisten Fällen die sichere Zuordnung der Erkrankung zu einem bestimmten Epilepsiesyndrom. Mit einem Anteil von ca. 15% macht die idiopathische Rolando-Epilepsie einen Großteil der Epilepsiesyndrome des Kindesalters aus. Charakteristisch sind fokale, periorale myoklonische, klonische und tonische Anfälle, die begleitet von Speichelfluss nachts aus dem Schlaf heraus auftreten und in der Hälfte der Fälle sekundär generalisieren. Ein Großteil der Betroffenen ist mit Beginn der Pubertät anfallsfrei. Untersuchungen identifizierten bei Familien mit Rolando-Epilepsie verschiedene Genmutationen in den Kaliumkanalgenen KCNQ2 und KCNQ3, sodass ein ätiologischer Zusammenhang denkbar ist. Im Jahre 2007 führte die EPIGEN die bislang größte Untersuchung zur genetischen Suszeptibilität epileptischer Syndrome und Anfallsformen durch. In der multizentrisch angelegten Studie wurden mittels Assoziationsanalysen in fünf Genen Polymorphismen (SNPs) gefunden, die mit dem Auftreten diverser idiopathischer Epilepsien assoziiert waren. Zwei der Polymorphismen befanden sich in dem für die Kaliumkanaluntereinheit Kvbeta1 kodierenden Gen KCNAB1 (KCNA1B) und zeigten eine starke Assoziation vor allem zu Partialepilepsien. In der vorliegenden Arbeit wurden sämtliche Exone von KCNAB1 in einem 87 Patienten umfassenden Kollektiv von Indexpatienten aus Familien mit Rolando-Epilepsie sequenziert und auf Mutationen untersucht. Es wurde die Nullhypothese (H0) aufgestellt, dass sich das untersuchte Kollektiv hinsichtlich der Genetik von KCNAB1 nicht vom Vergleichskollektiv der Normalbevölkerung unterscheidet und keine für die Rolando-Epilepsie prädisponierenden genetischen Variationen zu finden sind.Im untersuchten Studienkollektiv wurden lediglich zwei bekannte Polymorphismen gefunden. Der Exon 3 flankierende intronische Polymorphismus (RS 1551066) zeigt keine Auswirkungen auf den Spleißvorgang. Die in Exon 16 gefundene Variation (RS 2280031) führt nicht zum Austausch der kodierten Aminosäure. Sowohl die gefundene Heterozygotenfrequenz als auch die Homozygotenfrequenz im Bezug auf beide gefundenen Polymorphismen befinden sich im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht. Die im untersuchten Kollektiv gefundenen Frequenzen beider Polymorphismen unterscheiden sich nicht von den bereits publizierten Häufigkeiten bei Kontrollpersonen. Folglich pädisponieren die beiden Polymorphismen nicht für die Rolando-Epilepsie. Weitere Mutationen konnten nicht identifiziert werden. Im untersuchten Kollektiv scheint KCNAB1 daher nicht an der Pathogenese der Rolando Epilepsie beteiligt zu sein. Zur Exploration der Genetik der Rolando-Epilepsie sind weitere Untersuchungen an anderen Kandidatengenen nötig. Bei seit wenigen Jahren vermuteter gemeinsamer Suszeptibilität von Rolando Epilepsie und Migräne im Sinne einer genetisch vermittelten neuronalen Hyperexzitabilität sollte den für Migräne prädisponierenden Genvarianten Achtung geschenkt werden. Neben SCN1A, CACN1A1A und ATP1A2 scheint hier vor allem KCNK18 bedeutsam zu sein, da das entsprechende Genprodukt TRESK eine den epileptogenetisch bedeutsamen KCNQ-Kanälen ähnelnde Funktion der kaliumvermittelten Stabilisierung des Membranpotentials ausübt. Eine Untersuchung der Genetik von KCNK18 im Hinblick auf die Genese der Rolando Epilepsie könnte ein nächster Schritt sein.