Untersuchung der Gewebeverteilung und -halbwertszeit sowie der zellulären Aufnahme von 19F-Tracern unter entzündlichen und nicht-entzündlichen Bedingungen

Abstract

Die frühe Detektion und verlässliche Beurteilung von lokalen Entzündungsprozessen mit nicht-invasiven Bildgebungstechniken ist von großer Bedeutung für präklinische Studien ebenso wie für die klinische Anwendung. Zu diesem Zweck wurden unter anderem verschiedene MRT-Techniken entwickelt, welche es ermöglichen, indirekt oder direkt Entzündungsprozesse in lebenden Organismen darzustellen. Eine der direkten Methoden ist die 19F-MRT. 19F ist das einzige stabile Isotop des Fluors, welches eine natürliche Häufigkeit von 100 % besitzt, im Körper jedoch nur in Spuren vorhanden ist. Daher kann 19F als tracer Agens eingesetzt werden, wofür üblicherweise Perfluorkarbon-Nanoemulsionen (PFCs) verwendet werden. Perfluorkarbone sind synthetische Komponenten aus mit Fluor gesättigten Kohlenstoff-basierten Molekülen122,123. PFCs setzen sich aus einem in eine Einzelschicht aus Lipiden eingekapselten Perfluorkarbon zusammen. Hierdurch stellen sie eine biokompatible Formulierung der Perfluorkarbone dar, die in reiner Form stark hydrophob und lipophob sind und daher unmischbar mit Körperflüssigkeiten. Nach ihrer intravenösen Verabreichung in den Körper werden PFCs von phagozytischen Immunzellen im peripheren Blut aufgenommen, welche später unter anderem in entzündlichen hot spots akkumulieren, in denen sie mit hoher Sensitivität und Spezifität ohne natürlichen Hintergrund mit 1H/19F-MRT dargestellt werden können. Alternativ zur Emulgierung mit Lipiden (PFCs) können Perfluorkarbone auch in PLGA-Nanopartikel (PLGA = poly(lactic-co-glycolic acid) ) eingekapselt werden. Das übergeordnete Ziel dieser Arbeit war es, neue Erkenntnisse über die Faktoren zu erlangen, welche das biologische Verhalten der PFCs beeinflussen. Zu diesem Zweck wurde die Bedeutung der Formulierung von Perfluorkarbonen ebenso wie der Einfluss von Entzündungsprozessen auf die zelluläre Aufnahme und Gewebeverteilung von PFCs untersucht. Early detection and reliable assessment of local inflammatory processes with non-invasive imaging techniques are of increasing importance for preclinical studies as well as for a clinical setting. For this purpose, e. g. several MRI techniques have been developed, which allow to indirectly or directly visualize inflammatory processes in the living organism. One of the direct methods is based on 19F MRI. 19F is the sole stable isotope of fluorine, which has a natural abundance of 100 % but is found in the body only in amounts of traces. Therefore, 19F can be used as a tracer agent, wherefore usually perfluorocarbon nanoemulsions (PFCs) are employed. Perfluorcarbons are synthetic components of fluorine-saturated carbon-based molecules122,123. PFCs are composed of a perfluorocarbon encapsulated by a single layer of phospholipids and hereby provide a biocompatible formulation of the perfluorocarbons, which in a pure form are highly hydrophobic and lipophobic and, therefore, immiscible with body fluids. After their intravenous introduction into the body, PFCs are taken up by phagocytic immune cells in the peripheral blood, which later-on accumulate, amongst others, in inflammatory hot spots where they can be visualized with high sensitivity and specificity by 1H/19F MRI without any natural background. As an alternative to the emulsification with lipids (PFCs), perfluorocarbons can also be encapsulated by PLGA-nanoparticles (PLGA = poly(lactic-co-glycolic acid)). The overall aim of this thesis was to gain novel insights into the factors, which influence the biological behaviour of PFCs. For this purpose, the significance of the formulation of perfluorocarbons as well as the influence of inflammatory processes on the cellular uptake and biodistribution of PFCs was assessed.