The role of nitric oxide synthases in the pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease is a major cause of high morbidity and mortality with a high socioeconomic burden worldwide. The contribution of vascular alterations to the pathogenesis of the disease remains controversial and there is still ongoing debate about the possible development of pulmonary hypertension in COPD. Against this background, the current thesis aimed to decipher the time course for the development of lung emphysema as well asvascular alterations to the pulmonary circulation by use of a mouse model of tobacco smokeinduced COPD. For this purpose, WT mice were exposed for up to eight months to tobacco smoke (6 h/day, 5 days/week). It was demonstrated that both vascular structural and functional alterations occurred, including loss of pulmonary vessels, narrowing of vascular lumen, an increased degree of muscularization, pulmonary hypertension as well as endothelial dysfunction.Against the background, it was hypothesized that oxidative as well nitrosative stress plays a major role to the development of COPD by the regulation of inducible as well as the endothelial NO synthases. An upregulation of the inducible nitric oxide synthase (iNOS) was found in the pulmonary vasculature concomitant with increased nitrotyrosine levels. Comparing the development of vascular alteration and emphysema in WT, iNOS / , and eNOS / mice, this studyfound that iNOS / were completely protected from these structural and functional changes.Moreover, the same effect was observed by the treatment of wild-type mice with the iNOS inhibitor L-NIL. Similar regulatory processes and structural alterations as for tobacco smoke exposed mice were found in GOLD stage IV for explanted COPD patient lungs. Thus, iNOS inhibition may be a strategy for prevention of COPD in the future. COPD ist weltweit eine der wichtigsten Ursachen für hohe Morbidität und Mortalität mit hoher sozioökonomischer Bedeutung. Der Beitrag von vaskulären Veränderungen zur Pathogenese der COPD ist derzeit umstritten und es besteht eine laufende Debatte über die mögliche Entwicklung und Bedeutung der pulmonalen Hypertonie in der COPD. Vor diesem Hintergrund, war das Zielder vorliegenden Arbeit, den zeitlichen Verlauf der Emphysementwicklung und der vaskulären Veränderungen anhand des Mausmodells der Tabakrauch induzierten COPD zu entschlüsseln.Für diesen Zweck wurden Wildtyp-Mäuse für acht Monate Tabak-Rauch für 6 Stunden/Tag und 5 Tage/Woche ausgesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl strukturelle als auch funktionelle Gefäßveränderungen stattfinden, einschließlich des Verlusts der Lungengefäße, der Verengung des Gefäßlumens, des erhöhten Muskularisierungsgrades von Gefäßen, pulmonaler Hypertonieund endothelialer Dysfunktion. Basierend auf diesen Beobachtungen, wurde die Hypothese aufgestellt, dass oxidativer so wie nitrosativer Stress eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von COPD spielen, indem es zu einer Regulation von induzierbaren und endothelialen NO-Synthasen kommt. Tatsächlich konnte in der vorliegenden Arbeit im pulmonalen Gefäßsystem eine Hochregulierung der induzierbaren NO Synthase (iNOS) nachgewiesen werden, einhergehendmit erhöhtem Vorkommen von Nitrotyrosin. Durch den Vergleich der Entwicklung vonGefäßveränderungen und der Emphysementwicklung in Wildtyp-, iNOS-/-- und eNOS-/-- Mäusen, konnte diese Studie zeigen, dass iNOS / -Mäuse vor den genannten strukturellen und funktionellen Änderungen komplett geschützt waren. Darüber hinaus, konnte der gleiche Effekt nach Behandlung von Wildtyp-Mäusen mit dem iNOS Inhibitor L-NIL beobachtet werden.Ähnliche regulatorische Prozesse und strukturelle Veränderungen wie in den Wildtyp-Mauslungen nach Rauchexposition wurden in Resektaten von Lungen von Patienten mit COPD(GOLD stage IV) nachgewiesen. Demnach könnte die Inhibierung von iNOS in Zukunft eine Strategie zur COPD Prävention darstellen.