Zytokin und Adhäsionsmolekülveränderungen im Serum bei an Multiple Sklerose erkrankten Patienten (RRMS und SPMS) ohne und unter Therapie mit Interferon-beta 1a und 1b
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Zusammenfassung
Die Multiple Sklerose ist eine demyelinisierende Entmarkungskrankheit des zentralen Nervensystems unklarer Ursache, bei der es zu neurologischen Ausfällen der Sensibilität, der Motorik, des Zerebrums und der Sehfunktion kommen kann. Der häufigste Verlauf ist die schubförmig remittierende Multiple Sklerose, die nach ein paar Jahren meist in die sekundär chronische Verlaufsform übergeht. Während Kortikosteroide der schnellen Rückbildung der Symptome im akuten Schub dienen, kann die nachweislich dosisabhängige Dauertherapie mit Interferon-beta erfolgen. Diese Therapie zeigte in mehreren großen Studien einen deutlichenRückgang der Schubfrequenz, der Schubdauer, der Krankheitsprogression und eine Verminderung der im MRT nachgewiesenen Läsionen des ZNS. Trotz unklarer Ätiologie geht man heute von einer T-Zell vermittelten Autoimmunerkrankung aus, bei der es nach Aktivierung von T-Zellen in der Peripherie zu einer Penetration der reaktiv auf ZNS-Antigene wirkenden T-Zellen durch die Blut-Hirn-Schranke kommt. Im ZNS angelangt, kommt es nach erneuter Aktivierung zu einer akuten Entzündungsreaktion, die zueiner Demyelinisierung und einer axonalen Schädigung führt. An der Entzündung wesentlich mitbeteiligt sind hierbei der TNF-alpha, das IFN-gamma und die Matrixmetalloproteinasen. Die in dieser Arbeit mittels ELISA gemessenen Immunparameter wurden bezüglich der Pathogenese der MS gezielt ausgewählt. Gemessen wurden die Adhäsionsmoleküle sICAM-1 und sVCAM-1, die nach der Invasion der T-Zellen ins ZNS von den Endothelzellen abgestoßen werden (shedding) und somit frei im Blut nachzuweisen sind. Weiterhin wurden die sTNFRezeptoren(sTNF-RI und sTNF-RII), die die proinflammatorischen und zytotoxischen Effekte des TNF-alpha hemmen können, gemessen. In den Tiermodellen der EAE konnte die Gabe der TNF-Rezeptoren den Ausbruch der Erkrankung verhindern. Das im akuten Schub in höheren Konzentrationen vorkommende TNF-beta, welches die Expression der Adhäsionsmoleküle an den Endothelzellen hochregulieren kann, wurde ebenfalls bestimmt. Zuletzt wurde der bislang in MS-Studien noch kaum geprüfte sIL-4R gemessen, der in hohen Konzentrationen das IL-4 neutralisieren kann und dadurch die IL-4 gesteuerte Hemmung des IFN-gamma vermindert. Die daraus resultierende erhöhte Konzentration von IFN-gamma kann die Produktion von aktivierten T-Zellen steigern. In dieser Studie zeigten die MS-Patienten gegenüber dem Gesundenkollektiv erhöhte Werte für sIL-4R und verringerte Werte für sICAM-1, TNF-RI und TNF-RII. Bei den MS-Patienten mit schubförmig remittierendem Verlauf zeigte sich unter einjähriger Interferontherapie eine Zunahme von sVCAM-1 und TNF-RII sowie unter Betaferon zusätzlich eine Abnahme von sIL-4R. Unter der zweijährigen Behandlung mit Betaferon setzte sich der Trend des sVCAM-1 und des TNF-RII fort, und es kam weiterhin zu einer Zunahme des sICAM-1. Auch im zweiten Jahr der Behandlung nahm die Konzentration des sIL-4R weiterhin ab. In beiden Therapiegruppen (Betaferon und Rebif) kam es im Verlauf unter Therapie zu einem Rückgang der Schubfrequenzund der Schubdauer. Ein Unterschied zwischen der Wirksamkeit der Interferone konnte, nicht zuletzt wegen der unterschiedlichen Konzentrationen der Medikamente, in dieser Studie nichtgesehen werden. Eine starke Zunahme von sICAM-1 und sVCAM-1 unter Interferon zeigte eine Reduktion der Schübe. Weiterhin war das Auftreten von Schüben bei Konzentrationen des sIL-4R > 1000pg/ml, kurz vor Therapiebeginn (V0), signifikant erhöht. In dieser Studie konnten scheinbar zwei Immunparameter gefunden werden, die vor Therapiebeginn einen Hinweis auf die individuelle Wirksamkeit des Interferons geben. Es konnten signifikant reduzierte Responderraten gegenüber IFN-beta bei sIL-4R Konzentrationen an V0 (Wert kurz vor Therapiebeginn) von > 1000 pg/ml und bei sVCAM-1 an V0 von > 1000ng/ml gefunden werden. Ebenfalls waren die Responderraten für eine IFN-beta Therapie bei Patienten, die vor Therapiebeginn älter als 30 Jahre alt waren, deutlich herabgesetzt.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Wettenberg : VVB Laufersweiler 2005