Charakterisierung der Schilddrüsenfunktion und Nachweis eines Promotordefektes als Ursache des kompletten Thyroxin-bindenden Globulinmangels beim Hund
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Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurde die Schilddrüsenfunktion des Hundes charakterisiert und erstmals die Ursache für das Fehlen von Thyroxin-bindendem Globulin (TBG) beim Hund mit molekularbiologischen Methoden nachgewiesen. In einer retrospektiven Analyse wurde gezeigt, dass das Verhältnis der freien zu totalen Thyroxinspiegel in Hundeseren mit 1:1200 deutlich höher lag als in menschlichen Seren mit 1:6400. Als Erklärung für die geringere Schilddrüsenhormonbindungskapazität beim Hund wurde mittels eines spezifischen T4-Bindungstests nachgewiesen, dass der Hund kein TBG exprimiert. Bei der Untersuchung des TBG-Gens vom Hund fanden sich keine offensichtlichen, die Synthese oder die Sekretion beeinträchtigenden Mutationen oder Frameshifts in der cDNA oder in der Aminosäuresequenz des Hunde-TBG. Allerdings fand sich im mitsequenzierten Promotorbereich, 68 Basenpaare vor der Transkriptionsstartstelle im Vergleich zur Sequenz des menschlichen TBG-Promotors eine Substitution von drei Basenpaaren TTA à GAG in der Bindungsstelle des Transkriptionsfaktors HNF-1 (hepatocyte nuclear factor-1). Im Luciferaseassay konnte gezeigt werden, dass die drei Nukleotidsubstitutionen beim Hund keine nennenswerte Promotoraktivierung zulassen. Im Vergleich dazu zeigte die Mäuse-TBG-Promotor Sequenz, die nur eine Mutation in der HNF-1 Bindungsstelle hat, eine genauso gute Aktivierung des TBG-Promotors wie die HNF-1 Bindungsstelle vom Menschen. Als Ursache des Fehlens von TBG beim Hund konnte somit ein Defekt in der HNF-1 Bindungsstelle im Promotor des TBG Gens nachgewiesen werden. Nebenbefundlich konnte das TBG des Hundes, obwohl es nicht exprimiert wird, anhand seiner cDNA- und Aminosäuresequenz in den Stammbaum der Säugetier-TBGs aufgenommen werden.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2007