Strabismus als Ungleichgewicht der Aktivität der Augenmuskeln, bzw. ihrer Koordination, ist mit einer Prävalenz von 3% eine häufige kinderophthalmologische Erkrankung, die zu einer irreversiblen Sehschwäche und fehlender Tiefenwahrnehmung führen kann. Strabismus concomitans, Begleitschielen, ist mit ca. 75 - 95% die häufigste aller Strabismusformen. Während eine familiäre Disposition nachgewiesen ist, ist die Ätiologie weitgehend unklar. Die Erforschung der genetischen Komponente des Strabismus kann die biochemischen Zusammenhänge beleuchten und zu einem neuen Verständnis der Erkrankung führen. Aktuell wird von einer multifaktoriellen und komplexen genetischen Ursache ausgegangen. Eine genomweite nichtparametrische Kopplungsanalyse von 30 Stammbäumen wurde von der Arbeitsgruppe um Fujiwara 2003 durchgeführt und konnte keine signifikanten Ergebnisse erzielen. Parametrische Kopplungsanalysen, durchgeführt von den Arbeitsgruppen von Parikh 2003 sowie von Rice 2009, zeigten signifikante Ergebnisse unter Annahme eines rezessiven, bzw. eines dominanten Erbganges bei jeweils einer Familie für den STBMS1-Locus auf Chromosom 7. Die vorliegende Studie dient der Verifizierung dieser bisherigen Kopplungsanalysen in Familien mit erblichem Strabismus und verbesserten Einschlusskriterien. Dazu wurden 47 Probanden aus sieben Familien mit von frühkindlicher Esotropie Betroffenen und aus einer Familie mit von frühkindlicher Exotropie Betroffenen in die Studie eingeschlossen. Einschlusskriterium war das Vorhandensein von mindestens zwei Betroffenen innerhalb der jeweiligen Familie. Durchgeführt wurden parametrische und nichtparametrische Multipoint- und Singlepoint-Kopplungsanalysen mit Mikrosatellitenmarkern auf Teilabschnitten der Chromosomen 3, 7 und 18. Die Loci mit erhöhten Kopplungswahrscheinlichkeiten und die dort liegenden Gene wurden anhand vorhandener Literatur charakterisiert. Gene mit Funktion im Zusammenhang mit dem Zytoskelett, dem Energiemetabolismus, der extrazellulären Matrix oder der Reizleitung sind als Kandidatengene ausgewählt worden. Diese wurden im Anschluss in der DNS der Indexpatienten der Familien sequenziert und auf Mutationen untersucht. Auf Chromosom 3 wurde für den Marker D3S1263 ein nichtsignifikanter nicht parametrischer Kopplungswert (NPL) von 1,44 in der Multipoint-Analyse berechnet. Innerhalb dieses Locus von 4,56 Mbp fanden sich 44 transkribierte Gene, von denen sieben Gene die definierten Kriterien erfüllten. Unter diesen Genen fanden sich TIMP4, Inhibitor von Metalloproteasen der extrazellulären Matrix, und PPARG, das im Fettstoffwechsel involviert ist. Für die beiden Gene wurde in einer aktuellen Studie eine Minderung der Expression von 26% bzw. 74% der Vergleichsgruppe beschrieben. Es wurden Sequenzierungen von TIMP4 und PPARG bei den Indexpatienten von vier Familien durchgeführt, ohne das Mutationen nachgewiesen werden konnten. Der Marker D3S1284 zeigte einen annähernd signifikanten NPL-Wert von 1,63 in der Multipoint-Analyse. Innerhalb dieses Locus fanden sich acht transkribierte Gene, von denen ein Gen den Zielkriterien entsprach. Auf Chromosom 7 zeigte sich ein signifikanter NPL-Wert von 1,73 für den Marker D7S1824. In diesem Bereich fanden sich insgesamt 37 transkribierte Gene, von denen keines den Zielkriterien entsprach. Für den STBMS1-Locus zeigte eine Familie für den Marker D7S2200 einen signifikanten NPL-Wert von 2,45. Für die anderen sechs Familien wurde eine Kopplung an diesem Locus ausgeschlossen. Auf Chromosom 18 wurde ein maximaler NPL-Wert von 2,94 für den Marker D18S1163 erreicht. Innerhalb dieses Locus fanden sich insgesamt 16 transkribierte Gene, wovon vier den Zielkriterien entsprachen. Die vorliegende Studie kann die Ergebnisse der genomweiten nichtparametrischen Kopplungsanalyse der Arbeitsgruppe um Fujiwara z.T. bestätigen. Mehrere Genloci wurden identifiziert, für die z.T. signifikante nichtparametrische Kopplungswerte gemessen wurden. Die Analyse dieser Loci ergab insgesamt acht Kandidatengene auf Chromosom 3 und vier Kandidatengene auf Chromosom 18. Auf Chromosom 7 fand sich für den STBMS1-Locus nur bei einer Familie eine signifikante nichtparametrische Kopplungswahrscheinlichkeit. Die parametrischen Kopplungsanalysen ergaben in keinem Fall einen Hinweis auf das Vorliegen einer Kopplung. Die Ergebnisse stützen die These einer multigenen Genese des Strabismus concomitans. Möglich ist eine ursächliche Beteiligung unterschiedlicher Gene, im Sinne eines Dosisschwellenmodells, bei dem eine bestimmte Anzahl betroffener Gene die Schwelle zur Krankheitsdetermination definiert. Zum Zeitpunkt der Durchführung dieser Studie konnten Kopplungsanalysen keine krankheitsverursachenden Gene zweifelsfrei nachweisen. Aufgrund des methodebedingten indirekten Rückschlusses auf die krankheitsverursachenden genetischen Variationen stellen Methoden wie das Whole Exom Sequencing vielversprechende alternative Ansätze dar.
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