Therapeutische Wirksamkeit von Lepirudin am Maus-Modell der bleomycininduzierten Lungenfibrose

Abstract

Diese Studie beschäftigte sich mit der Frage, ob durch den direkten Thrombininhibitor Lepirudin der Verlauf der bleomycininduzierten Lungenfibrose günstig beeinflusst werden kann, ob dadurch die gestörte Gerinnungsregulation im Alveolarraum korrigiert werden kann und ob diese Therapieoption verträglich und praktikabel ist. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob es ein therapeutisches Zeitfenster gibt, in der die Lepirudingabe besonders wirksam ist.Zur Beantwortung dieser Fragen wurden Mäuse mit Bleomycin behandelt und zu einem frühen (d1-d11) oder einem späten Zeitpunkt (d11-d19) nach Lungenschädigung mit Lepirudin bzw. NaCl behandelt. An Tag 21 wurden Verlaufs- (Überleben, Gewicht) und Fibroseparameter (Compliance, Differenzialzellbild, lösliches Kollagen in BAL, Hydroxyprolingehalt der Lunge und histologische Morphometrie) bestimmt und die gewonnenen Daten wurden einander gegenübergestellt.Die Therapie wurde von den Mäusen gut vertragen und es zeigten sich im Verlauf keine unerwünschten Wirkungen.Im Vergleich zu mit NaCl-behandelten Kontrolltieren zeigten die mit Lepirudin behandelten Tiere keine Anzeichen für eine abgeschwächte Fibroseentwicklung. Einzig beim Gehalt an löslichem Kollagen in der Versuchsgruppe Frühtherapie (Tag 1-11) konnten signifikante Unterschiede zwischen den behandelten Gruppen nachgewiesen werden. Alle anderen Parameter zeigten keinen signifikanten Unterschied.Gründe für das Ausbleiben positiver Effekte liegen einerseits vermutlich an einem zu lang gewählten Applikationsintervall und damit verbunden am Fehlen eines kontinuierlich hohen Wirkspiegels, sowie andererseits an dem Umstand, dass durch eine selektive Thrombinhemmung nicht alle für die Fibroseentwicklung relevanten Pathomechanismen beeinflusst werden. Darüberhinaus können speziesspezifische Besonderheiten für den unzureichenden therapeutischen Effekt mitverantwortlich sein.Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die intraalveoläre Inhibition von Thrombin durch den direkten Thrombininhibitor Lepirudin bei den durchgeführten Versuchen keinen eindeutig nachweisbaren positiven Effekt auf die bleomycininduzierte Lungenfibrose besitzt, was sich am ehesten darauf zurückführen lässt, dass, abseits von den über Thrombin ausgelösten Effekten, noch weitere Signalwege und Kaskaden existieren, die bereits vor dem Schritt der Thrombingeneration, also stromaufwärts gelegen, beginnen und somit unabhängig davon und im überwiegenden Ausmaß zur Progression der Lungenfibrose beitragen.

This study dealt with the question whether the course of the IPF could be positively influenced by the direct thrombin inhibitor Lepirudin, whether the deranged regulation of coagulation in the alveolar space could be corrected and whether this option of treatment is tolerated and feasible. In addition should be examined if there is a therapeutic window in which the administration of Lepirudin would be the most effective.To answer these questions, mice were treated with Bleomycin and received Lepirudin or saline solution at an early (d1-d11) or a late (d11-d19) point of time, after lung damage. At day 21 parameters of progress (survival, weight) and fibrosis (Compliance, differencial cell count, soluble collagen in BAL, Hydroxyprolin content of the lung and histological morphometry) were obtained and the results gained were opposed to each other.Therapy was well tolerated by the mice and no adverse effects could be seen during the study.Compared to saline treated animals, animals who received Lepirudin showed no signs of an attenuated development of fibrosis. Significant differences could only be seen in the level of soluble collagen in the early therapy group (day 1-11). All other parameters showed no significant difference.Reasons for the absence of positive effects could be an intervall of administration chosen too long and, as a result, the lack of a continuous high level of anticoagulation on the one hand and the fact that the selective inhibition of thrombin does not influence all pathomechanisms that are relevant for the development of fibrosis on the other. Furthermore, species specific characteristics can be jointly responsible for the insufficient therapeutic effect.In summary there is to say that the intraalveolar inhibition of Thrombin by the direct thrombininhibitor Lepirudin showed no detectable distinct positive effect on the bleomycin induced pulmonary fibrosis. This is most likely attributable to the fact that, aside the effects activated by thrombin, there are more signalling pathways and cascades beginning upstream, that is before thrombingeneration, and hence account independently and predominantly to the progression of pulmonary fibrosis.