In-vitro-Untersuchungen zur Sensibilität Philadelphia-positiver Knochenmarkzellen bei chronischer myeloischer Leukämie gegenüber verschiedenen Zytostatika in Kombination mit dem Tyrphostin AG 879

Abstract

Die chronische myeloische Leukämie ist die erste maligne Erkrankung, bei der eine genetische Aberration als Ursache identifiziert werden konnte. Es handelt sich um eine Translokati-on vom Chromosom 9 auf das Chromosom 22, durch die das bcr-abl-Hybridgen entsteht. Das Genprodukt p210bcr-abl ist eine Tyrosinkinase, die durch Tyrosinkinaseinhibitoren gehemmt werden kann. Hiermit wurden bereits erste klinische Erfolge erzielt. Problem der Tyrosinkina-seinhibitoren sind Resistenzen, die zunehmend beobachtet werden. Daher ist die Kombination mit anderen Zytostatika sinnvoll. Der Tyrosinkinaseinhibitor AG 879 reduziert das Wachstum klonogener Zellen von Patienten mit bcr-abl-positiver chronischer myeloischer Leukämie auf 32,8 % gegenüber der Mediumkontrolle. Das konventionelle Zytostatikum 5-Fluorouracil führt zu einer Reduktion auf 29,2 %. Die Kombination beider Substanzen bewirkt eine Reduktion auf 16,7 %. Im Vergleich dazu ist die Wachstumsreduktion durch gleichartige Behandlung bei den klonogenen Knochenmarkzellen eines Kontrollkollektivs schwächer ausge-prägt. Bei der Untersuchung der einzelnen Kolonien aus der Gruppe der CML-Patienten mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion zeigen sich jedoch keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl bcr-abl-positiver und -negativer Kolonien nach Behandlung mit 5-Fluorouracil, AG 879 und der Kombination beider Substanzen.

Chronic myelogenous leukemia is the first malignant disease in which a genetic aberration was identified as its cause. Bcr-abl-hybrid gene develops due to a translocation between chromosome 9 and 22. The product of the gene p210bcr-abl is a tyrosine kinase, which tyrosine kinase inhibitors may repress. A first clinical success was achieved with these substances. However, resistance creates a problem with the tyrosine kinase inhibitors which is increasingly observed. As a consequence the combination with other cytostatic agents well justified. In bone marrow samples of patients with bcr-abl-positive chronic myelogenous leukemia the tyrosine kinase inhibitor AG 879 reduces growth of clonogenic cells, compared to medium control, to 32.8 %. The conventional cytostatic 5-Fluorouracil results in a reduction to 29.2 %. Upon combining both substances the growth of cells lessens to 16.7 %. When compared, the reduced growth of clonogenic bone marrow cells from control patients recieving equal treatment is poorer. When examining single colonies from patients with chronic myelogenous leukemia by polymerase chain reaction, there are no significant differences in the number of bcr-abl-positive and -negative colonies after treatment with 5-Fluorouracil, AG 879 and the combination of both drugs.