Intrazelluläre Signaltransduktion bei der VEGF-induzierten Endothelzellproliferation

Abstract

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist ein wichtigerStimulator der Endothelzellproliferation. Bei der intrazellulärenSignaltransuduktion in der durch VEGF vermittelten Endothelzellproliferationsind verschiedene Kinasen und Enzyme beteiligt, wie die ERK2 und dieNAD(P)H-Oxidase. Des Weiteren kommt es zu intrazellulären Calcium-Veränderungen, die eine wichtige Rolle bei der Endothelzellenproliferationspielen. VEGF bewirkt einen biphasischen Calcium Anstieg. Der erste Anstiegist durch Calcium Freisetzung vom endoplasmatischen Retikulum bedingt; derzweite Anstieg erfolgt durch Einstrom vom extrazellulären Calcium über diePlasmamembran.In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei derintrazellulären Signaltransduktion die Aktivierung der MAP-Kinase oberhalbder Aktivierung der NAD(P)H Oxidase liegt.Weiterhin konnte gezeigt werden, dass der Calcium Einstrom über diePlasmamembran von der Produktion von Sauerstoffradikalen durch dieNAD(P)H- Oxidase unmittelbar abhängig ist.

VEGF, a potent stimulator of endothelial cell proliferation, plays animportant role in physiological and pathophysiological angiogenesis. Threeprinciples of intercellular signaling have been shown to be involved. TheVEGF induced Ca2+ increase, the activation of the MEK/ERK pathway and aredox sensitive mechanism, which results in an activation of NAD(P)Hoxidase. After VEGF- stimulation cytosolic Ca2+ rises in a biphasic manner.The first part is due to Ca2+ release from an endogenous store, whereas thesecond part of the cytosolic Ca2+ rise is due to a store operated Ca2+ influxfrom outside medium.The aim of the present study was to investigate whether these threecomponents are in some sequential order in HUVEC. It could be shown thatthe activation of ERK2 is essentially involved in the intracellular signaling asan upstream step in the NAD(P)H-Oxidase activation.Furthermore it was found that Ca2+ influx from outside mediumdepends on the generation of ROS by NAD(P)H-Oxidase.