Ischämische Fernkonditionierung zur Prophylaxe von Ischämie-Reperfusionsschäden des Myokards

Abstract

Die ischämische Fernpräkonditionierung (remote ischemic preconditioning, RIPC) ist eine sowohl experimentell als auch bereits klinisch genutzte Technik, um einen Ischämie-Reperfusions-Schaden an Organen, insbesondere am Herzen, zu reduzieren. In den beiden größten herzchirurgischen Studien, die prospektiv-randomisiert RIPC und Nicht-RIPC verglichen, konnten lediglich neutrale Ergebnisse bezüglich des Patienten- Outcomes gezeigt werden. Trotzdem ist die Thematik RIPC noch aktuell, da zum einen der hochkomplexe Wirkmechanismus von RIPC am Herzen noch nicht vollends geklärt ist, und zum anderen tierexperimentelle Studien auf eine vielversprechende Anwendung zum Erhalt anderer Organe hindeuten. Um die klinische Anwendung zu optimieren, ist es außerdem wichtig zu verstehen, weshalb kein RIPC-Benefit in den genannten Studien festzustellen war.Ein Teil der komplizierten RIPC-Signalkaskade ist das vaskuläre eRNA/RNase-System, wobei das RIPC-Manöver zu einer Erhöhung der Ischämie-protektiven RNase 1 führt, welche als natürlicher Gegenspieler zu extrazellulärer RNA (eRNA) fungiert. eRNA scheint TNF-alpha-mediiert den Zelluntergang zu triggern und somit das Ausmaß des Ischämie-Reperfusions-Schadens zu vergrößern.In der vorliegenden Arbeit wurden daher die Effekte von RIPC (3 x 5 min Hinterbein- Ischämie mit je 5 min Reperfusion nach jedem Zyklus) auf Ratten mittels isolierter Organperfusion in einem Langendorff-Apparat (je 90 min Ischämie und Reperfusion) getestet. RIPC wurde dabei anhand von Hämodynamik, Metabolismus und Strukturerhalt mit dem etablierten Kardioprotektionsverfahren der Calafiore- Blutkardioplegie verglichen. Passend zu den erwähnten klinischen Studien konnte auch hier RIPC keinen zusätzlichen Benefit und somit keine signifikant besseren hämodynamischen, metabolischen oder strukturellen Ergebnisse im Vergleich zu den Kontroll-, als auch den Calafiore-Gruppen liefern. Ebenso stimmig konnte jedoch auch ein signifikanter Anstieg der RNase-Aktivität im Plasma bei gleichzeitig signifikanter Reduktion der eRNA-Konzentration im Plasma festgestellt werden.Eine klinische Übertragbarkeit auf den Menschen ist ohne Frage nur mit großer Vorsicht zu formulieren. Jedoch weisen die Ergebnisse auch auf ein Grundproblem der RIPC- Praktikabilität hin: bereits bestimmte Analgetika und Anästhetika bewirken einen präkonditionierenden Effekt bzw. haben eine inhibierende Wirkung auf den RIPC- Signalweg. So ist nicht auszuschließen, dass RIPC unter bestimmter Analgesie/Anästhesie keinen zusätzlichen Benefit zu MIPC erreichen kann.

Remote ischemic remote preconditioning (RIPC) is a technique used experimentally as well as clinically to reduce ischemia-reperfusion injury to organs, particularly the heart. However, the two largest cardiac surgery trials yielded only neutral results in terms of patient outcomes. Nonetheless, RIPC is still a topic of contemporary interest, as the highly complex mechanism of RIPC and its signaling pathways have not yet been fully elucidated, and animal studies also indicate RIPC being a promising application to conserve other organs. In order to optimize the clinical application, it is also important to understand why no RIPC benefit was found in the mentioned clinical trials.Part of the complicated RIPC signaling cascade is the vascular eRNA / RNase system. The RIPC maneuver leads to increased levels of the ischemia-protective RNase 1, which acts as a natural antagonist to extracellular RNA (eRNA). The latter seems to trigger cell death via TNF-alpa and thus to regulate the extent of ischemia-reperfusion injury.In the present work, the effects of RIPC (3 x 5 min hindlimb ischemia with 5 min reperfusion after each cycle) on rats were tested by isolated organ perfusion in a Langendorff apparatus (90 min ischemia and reperfusion each). RIPC was compared with the established cardioprotection procedure of the Calafiore-blood cardioplegia comparing hemodynamics, metabolism and structure preservation of the heart. In line with the clinical trials mentioned above, RIPC was unable to provide any additional benefit regarding hemodynamic, metabolic or structural results compared to the control and Calafiore groups. Equally consistent, however, was a significant increase in plasma RNase activity with a concomitant significant reduction of eRNA concentration in plasma.Whether these experimental results can be transferred in a clinical sense to humans has to be viewed with great carefulness. However, the results also point to a basic problem of RIPC practicability: certain analgesics and anesthetics already have a preconditioning effect or have an inhibitory effect on the RIPC signaling pathway. Thus, it cannot be ruled out that RIPC under certain analgesia/anesthesia cannot achieve any additional benefit to MIPC.