Anti-inflammatorische Effekte von Fibraten in murinen Alveolarepithelzellen Typ II

Abstract

Das akute Lungenversagen (ALI (acute lung injury)/ARDS (acute respiratory distress syndrome)) gehört zu den schwerwiegendsten Komplikationen bei der Behandlung von Intensivpatienten und ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Trotz vieler Fortschritte hinsichtlich des Verständnisses der Pathogenese existieren bislang nur wenige, Evidenz-basierte Therapiekonzepte. Gezielte pharmakologische Therapieansätze zeigten sich bei einer grossen Anzahl von Studien bisher enttäuschend. Da die pulmonalen Alveolarepithelzellen (AEC) Typ II durch Surfactant-Produktion und Gewährleistung der epithelialen Barriere der Alveole eine entscheidene Rolle in der Pathophysiologie des ALI/ARDS spielen, sind pharmakologische Ansätze zur Vermeidung oder Reduktion der hier entstehenden alveolären Schädigung von grosser Relevanz.In der vorliegenden Arbeit wurde der Effekt einer Aktivierung des anti-inflammatorisch wirksamen PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) alpha in isolierten murinen AEC II nach Auslösen einer akuten Entzündungsreaktion durch Lipopolysaccharid (LPS) untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass in vivo-Aktivierung von PPARalpha durch das Fenofibrat WY 14,643 zu einer signifikanten Reduktion der Expression pro-inflammatorischer Mediatoren, wie TNF-alpha, MIP-2 und TxB2, führt. Die ebenfalls pro-inflammatorisch wirksame Cyclooxygenase (COX)-2 und ihr Produkt, Prostaglandin (PG) E2, blieben dagegen unbeeinflusst von der PPARalpha-Aktivierung. Interessanterweise zeigte sich bei in vitro-Applikation des Fibrats kein nachweisbarer Effekt auf die Entzündungsreaktion der AEC II, was möglicherweise auf einer geringe Expression des PPARalpha in AEC II zurückzführen ist.Insgesamt zeigen Fibrate auch in in der Lunge eine potente anti-entzündliche Wirkung und sollten als möglicher pharmakologisch-therapeutischer Ansatz in der Behandlung entzündlicher Lungenerkrankungen und besonders im ALI/ARDS weiter erforscht werden.

Acute lung injury (ALI/ARDS (acute respiratory distress syndrome)) is one of the most severe complications in the treatment of patients in intensive care units and is associated with high morbidity and mortality. In spite of broad improvement in the comprehension of the pathogenesis, only few evidence-based therapy concepts do yet exist. Several studies investigating specific therapeutical approaches remained disappointing thus far. As pulmonary alveolar epithelial cells (AEC) type II play a decent role in the pathophysiology of ALI/ARDS by producing surfactant and providing the epithelial barrier of the alveolus, pharmacological approaches to prevent or reduce the local alveolar damage are of great relevance.In this study we investigated the effect of activation of PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) alpha, known for its antiinflammatoric potential, in isolated and LPS (lipopolysaccharid)-stimulated AEC II. It could be seen, that in vivo-activation of PPARalpha by the fenofibrate WY 14,643 leads to a significant reduction in expression of proinflammatory mediators like TNF-alpha, MIP-2 and TxB2. Expression of the likewise proinflammatory cyclooxygenase (COX)-2 and its product prostaglandin (PG) E2 remained thereby unaffected by PPARalpha-activation.Interestingly there was no effect on the inflammatory reaction in AEC II by in vitro-activation of PPARalpha, possibly due to low expression of PPARalpha in AEC II.Taken together fibrates show a potent antiinflammatory effect also in the lung and should be further investigated as a possible pharmacological therapeutic approach in the treatment of inflammatory lung diseases, in particular in ALI/ARDS.