Type I interferon stimulation of lymphocytes
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Zusammenfassung
Die Frühphase von Virusinfektionen ist gekennzeichnet durch starke Typ I Interferon (Typ I IFN)-Antworten und geht häufig vor Einsetzen der humoralen und zellulären Immunität mit einer transienten Verringerung der Lymphozytenzahlen im Blut, einer sogenannten Lymphopenie, einher. Gegenstand der vorliegenden Dissertation ist die Untersuchung des direkten Effekts, den Typ I IFN-Stimulation von Lymphozyten auf die frühe Lymphopenie sowie auf die Entstehung von Antikörperantworten in späteren Infektionsstadien ausübt. Nach Infektion mit dem Virus der Stomatitis vesicularis (VSV) oder Behandlung mit poly(I:C) und R-848, zwei Agonisten für Toll-ähnliche Rezeptoren, war die Lymphopenie von Signalvermittlung durch den Typ I IFN-Rezeptor (IFNAR) abhängig. Mit Hilfe knochenmarksrekonstituierter Mäuse konnten strahlungsresistente Zellen wie Stroma und Endothel als Zielgewebe für Typ I IFN-Stimulation zur Auslösung von Lymphopenie ausgeschlossen werden. Anstelle dessen zeigten Experimente mit adoptivem Transfer sowie die Untersuchung gewebespezifisch genveränderter Mäuse mit B- oder T-Zell-spezifischer Ausschaltung des IFNAR, dass Typ I IFN einen direkten Effekt auf Lymphozyten ausübt, der zur Induktion von Lymphopenie notwendig und auch größtenteils ausreichend war. Die Untersuchung des molekularen Mechanismus ergab, dass Lymphopenie hauptsächlich unbeeinflußt von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) und Chemokinen abläuft. Weiterhin zeigte sich, dass B-Zellen, nicht aber T-Zellen, partiell in der Milz, nicht aber in anderen Organen akkumulierten. Nach intravenöser und intranasaler Infektion mit VSV waren neutralisierende Antikörperantworten nicht von Typ I IFN-Stimulation der B-Zellen abhängig. Hingegen induzierte die Impfung mit rekombinanten virusähnlichen Partikeln (VLPs), die das VSV-Glykoprotein (VSV-G) enthalten, IFNAR-unabhängige IgM-Antworten, wohingegen der Immunglobulin (Ig)-Klassenwechsel zu IgG eine vollständige Abhängigkeit von Typ I IFN-Wirkungen zeigte, die partiell auf Typ I IFN-Stimulation von B-Zellen beruhten. Insofern benötigte VSV-Lebendvirus mit repetitiven VSV-G-Determinanten in hochstrukturierter parakristalliner Form keine Typ I IFN-Stimulation von B-Zellen zur Induktion neutralisierender IgM- und IgG-Antworten. Im Gegensatz dazu riefen replikationsdefiziente VLPs mit regelmäßig angeordnetem VSV-G eine IFNAR-unabhängige IgM-Produktion hervor, während der Wechsel zu IgG IFNAR-abhängig war. Zusammengenommen zeigen die Daten neuartige Wirkungen der Typ I IFN-Stimulation von Lymphozyten, welche die Lymphozytenverteilung tiefgreifend beeinflussen und den Ig-Klassenwechsel gegenüber weniger immunogenen Antigenen wie VLPs ermöglichen.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2007