Einfluss von Statinen auf hypoxieinduzierte Proliferation humaner Endothelzellen
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Zusammenfassung
Pathologische Hypoxie spielt bei einer Vielzahl von Krankheiten wie Atheroskleroseund Krebs eine wichtige Rolle. In der vorliegenden Arbeit wurde der Effektverschiedener Statine auf eine hypoxieinduzierte Signalkaskade von Endothelzellenuntersucht. Humane Endothelzellen aus Umbillikalvenen (HUVEC) wurden mitNatriumcyanid (CN) behandelt, und es wurde dadurch eine transiente Hypoxiesimuliert. Diese Hypoxie verursachte eine signifikante Erhöhung des Zellwachstums.Es konnte gezeigt werden, dass die hypoxieinduzierte Proliferation durchverschiedene Inhibitoren reduziert werden kann. Zum einen wird das Wachstumdurch den Calciumchelator BAPTA, zum anderen durch den ROS-Scavenger NAcetylcystein(ACC) inhibiert.Die wichtigen Radikal-produzierenden Enzyme der Endothelzellen wurden gehemmt,um das für den ROS-vermittelten Effekt relevante Enzym zu identifizieren: DieCyclooxygenase wurde durch Acetylsalicylsäure, die Xanthin-Oxidase durchAllopurinol, die eNOS durch L-NMMA, die NAD(P)H-Oxidase und die eNOS durchDPI geblockt. Der Cyanid-abhängige ROS-Effekt konnte auf die NAD(P)H-Oxidasezurückgeführt werden, da nur DPI das cyanidinduzierte Endothelzellwachstumhemmt.Mit Hilfe von Fluoreszenzmessungen konnte nachgewiesen werden, dass es durchInkubation mit Cyanid zu einer signifikanten Zunahme von intrazellulärem Calciumund ROS kommt. Weiterhin zeigte sich, dass der Anstieg von ROS zu einemgewissen Teil in einer Abhängigkeit zum Calcium steht. Eine Abhängigkeit desCalciumanstiegs von der ROS-Zunahme konnte nicht festgestellt werden.Die Statine Simvastatin, Fluvastatin und Cerivastatin bewirkten eine Reduktion dercyanidinduzierten Proliferation sowie eine Herabsetzung der Calciumausschüttungund eine verminderte ROS-Bildung. Die Zugabe von Mevalonat zeigte eine kompletteReversion des durch Statine erzeugten antiproliverativen Effekts. Ferner konnte inden vorliegenden Konzentrationen eine statininduzierte Apoptoseerhöhung ausgeschlossenwerden, da sich mittels BCECF-Fluoreszenzmessung keine signifikanteVeränderung der Zell-Viabilität feststellen ließ.Zusammenfassend kann folgendes Fazit gezogen werden: Die vorliegende Studiebelegt, dass Statine eine hypoxieassozierte Endothelproliferation hemmen, in demsie einen Anstieg des intrazellulären Calcium und der ROS-Bildung verhindern.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler