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Einfluss von Statinen auf hypoxieinduzierte Proliferation humaner Endothelzellen

dc.contributor.authorWeiterer, Sebastian
dc.date.accessioned2023-03-16T20:07:06Z
dc.date.available2010-08-31T09:03:47Z
dc.date.available2023-03-16T20:07:06Z
dc.date.issued2010
dc.description.abstractPathologische Hypoxie spielt bei einer Vielzahl von Krankheiten wie Atheroskleroseund Krebs eine wichtige Rolle. In der vorliegenden Arbeit wurde der Effektverschiedener Statine auf eine hypoxieinduzierte Signalkaskade von Endothelzellenuntersucht. Humane Endothelzellen aus Umbillikalvenen (HUVEC) wurden mitNatriumcyanid (CN) behandelt, und es wurde dadurch eine transiente Hypoxiesimuliert. Diese Hypoxie verursachte eine signifikante Erhöhung des Zellwachstums.Es konnte gezeigt werden, dass die hypoxieinduzierte Proliferation durchverschiedene Inhibitoren reduziert werden kann. Zum einen wird das Wachstumdurch den Calciumchelator BAPTA, zum anderen durch den ROS-Scavenger NAcetylcystein(ACC) inhibiert.Die wichtigen Radikal-produzierenden Enzyme der Endothelzellen wurden gehemmt,um das für den ROS-vermittelten Effekt relevante Enzym zu identifizieren: DieCyclooxygenase wurde durch Acetylsalicylsäure, die Xanthin-Oxidase durchAllopurinol, die eNOS durch L-NMMA, die NAD(P)H-Oxidase und die eNOS durchDPI geblockt. Der Cyanid-abhängige ROS-Effekt konnte auf die NAD(P)H-Oxidasezurückgeführt werden, da nur DPI das cyanidinduzierte Endothelzellwachstumhemmt.Mit Hilfe von Fluoreszenzmessungen konnte nachgewiesen werden, dass es durchInkubation mit Cyanid zu einer signifikanten Zunahme von intrazellulärem Calciumund ROS kommt. Weiterhin zeigte sich, dass der Anstieg von ROS zu einemgewissen Teil in einer Abhängigkeit zum Calcium steht. Eine Abhängigkeit desCalciumanstiegs von der ROS-Zunahme konnte nicht festgestellt werden.Die Statine Simvastatin, Fluvastatin und Cerivastatin bewirkten eine Reduktion dercyanidinduzierten Proliferation sowie eine Herabsetzung der Calciumausschüttungund eine verminderte ROS-Bildung. Die Zugabe von Mevalonat zeigte eine kompletteReversion des durch Statine erzeugten antiproliverativen Effekts. Ferner konnte inden vorliegenden Konzentrationen eine statininduzierte Apoptoseerhöhung ausgeschlossenwerden, da sich mittels BCECF-Fluoreszenzmessung keine signifikanteVeränderung der Zell-Viabilität feststellen ließ.Zusammenfassend kann folgendes Fazit gezogen werden: Die vorliegende Studiebelegt, dass Statine eine hypoxieassozierte Endothelproliferation hemmen, in demsie einen Anstieg des intrazellulären Calcium und der ROS-Bildung verhindern.de_DE
dc.description.abstractPathological hypoxia plays an important role in many diseases, such asatherosclerosis, cancer, and rheumatoid arthritis. The objective of the present studywas to examine the effects of different statins on hypoxia-induced endothelial cellsignalling. Human umbilical cord vein endothelial cells (HUVEC) were treated withNaCN to simulate a transient hypoxia. The CN-induced increase of endothelial cellnumbers was significantly reduced by the calciumchelator BAPTA, or the reactiveoxygen species (ROS) scavenger N-acetylcysteine (ACC).Inhibitors of the major endothelial radical sources were applied to find the enzyme,that is responsible for the CN-induced effect on the proliferation of HUVEC: xanthinoxidaseblocked by Allopurinol, cyclo-oxygenase blocked by acetylsalicylic acid,eNOS blocked by L-NMMA, NAD(P)H-oxidase and eNOS blocked by DPI. SinceDiphenyleneiodonium (DPI) but no other inhibitors were able to prevent CNdependentendothelial cell growth, the NAD(P)H-oxidase was identified as source ofthe CN-dependent ROS generation.Intracellular-calcium and ROS, analysed by fluorescence imaging, were significantlyincreased by CN. Interestingly, the CN-induced increase of ROS was in part calciumdependent,whereas the calcium-increase was not ROS-dependent.Simvastatin, Fluvastatin, and Cerivastatin all reduced CN-induced proliferation, ROSgeneration and calcium-increase. Cell viability was not reduced by statins and theantiproliferative effect was completely reversed by mevalonate.In summary the data of this study demonstrate, that statins block hypoxia-associatedendothelial proliferation by preventing the increase of calcium and ROS formation.en
dc.identifier.isbn978-3-8359-5612-4
dc.identifier.urihttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-77567
dc.identifier.urihttps://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/14200
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13582
dc.language.isode_DEde_DE
dc.rightsIn Copyright*
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/page/InC/1.0/*
dc.subject.ddcddc:610de_DE
dc.titleEinfluss von Statinen auf hypoxieinduzierte Proliferation humaner Endothelzellende_DE
dc.typedoctoralThesisde_DE
dcterms.dateAccepted2010-06-21
local.affiliationFB 11 - Medizinde_DE
local.opus.fachgebietMedizinde_DE
local.opus.id7756
local.opus.instituteZentrum für Innere Medizinde_DE
local.source.freetextGiessen : VVB Laufersweilerde_DE
thesis.levelthesis.doctoralde_DE

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