Experimentelle Wachstumshemmung von humanen Glioblastomzellen durch TERT-Inhibitor Eribulin in Kombination mit Tumor Treating Fields

Abstract

Einleitung. Das Glioblastom ist heute noch immer eine Erkrankung mit schlechter Prognose, für die nur unzureichend suffiziente Systemtherapien zur Verfügung stehen. Gleichzeitig gewinnt die moderne Therapieform TTFields zunehmend an Bedeutung. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Bewertung des therapeutischen Potenzials von Eribulin als Systemtherapeutikum sowie als Partnersubstanz in der Kombinationsbehandlung mit TTFields. Daran anknüpfend sollte die Wirksamkeit beider Therapiemodalitäten erstmals auch im Gliosarkom untersucht werden. Material und Methoden. Zunächst wurden mit Hilfe von MTT-Assay und Probit-Analyse Dosis-Wirkungs-Profile für Eribulin ermittelt und deren Beziehung zu den molekularen Markern TERT und MGMT analysiert. Auf dieser Grundlage erfolgte anschließend die Untersuchung der Therapiemodalitäten Eribulin und TTFields sowie deren Kombination, die mittels Zellzählung, Clonogenic Assay und FACS ausgewertet wurde. Schließlich wurden die Untersuchungen auch an humanen Gliosarkomzellen durchgeführt und die Ergebnisse mit dem Glioblastom verglichen. Ergebnisse. Eribulin zeigte starke antiproliferative Effekte gegenüber humanen Glioblastomzellen sowie schwache Effekte gegenüber humanen Astrozyten. Diese Effekte waren größer, wenn ein positiver TERT-Promotor-Mutationsstatus und ein negativer MGMT-Promotor-Methylierungsstatus vorlagen. Die Kombinationsbehandlung von Eribulin mit TTFields war sowohl einer Einzelbehandlung mit Eribulin als auch einer Einzelbehandlung mit TTFields in allen erfassten Messgrößen überlegen. Dieselben Befunde ließen sich auch im Gliosarkom erheben. Im Glioblastom konnten sowohl additive als auch unteradditive Kombinationseffekte der Therapiemodalitäten beobachtet werden, im Gliosarkom wurde ein synergistischer Kombinationseffekt festgestellt. Schlussfolgerung. In der vorliegenden Arbeit wurde Eribulin experimentell sowohl als wirksame Einzelbehandlung als auch als potenter Kombinationspartner für TTFields in Glioblastom und Gliosarkom charakterisiert. Für die Zukunft gilt es, die experimentell wirksamen Therapiemodalitäten zunächst im Tiermodell und perspektivisch auch klinisch zu evaluieren, um den größtmöglichen Nutzen aus den neuen Erkenntnissen für Patienten mit Glioblastom und Gliosarkom zu schaffen.