Bedeutung cholinerger Rezeptorstimulation während der Ischämie für die postischämische Erholung und das frühe Postinfarktremodeling

Abstract

In neueren Untersuchungen wurden funktionell gekoppelte muskarinerge Rezeptoren im linken Ventrikel beschrieben. Dies bedingt die Frage nach der funktionellen Relevanz dieser Rezeptoren für den Ventrikel. Deshalb wurden die Effekte einer cholinergen Stimulation während und vor einer Ischämie durch Gabe unterschiedlicher Konzentrationen eines stabilen Agonisten cholinerger Rezeptoren untersucht.Die Gabe von Carbachol als Präkonditionierungsstimulus zeigte im Ganzherzexperiment keinen Infarkt reduzierenden Effekt. Jedoch war trotz gleicher Infarktgrößen die postischämische Funktionserholung unter Carbachol während der Ischämie signifikant verbessert (Kontrolle 68,0±4,4%, Carbachol 100 nM: 106,7±10,5%, Carbachol 100 pM: 83,2±11,6%).Isolierte Myozyten aus Carbachol-behandelten Herzen zeigten bei höheren Stimulationsfrequenzen eine höhere Kontraktionsgeschwindigkeit verglichen mit Myozyten aus post-ischämischen Kontrollherzen. Der Effekt war in Gegenwart von Isoprenalin, welches die SERCA-Aktivität begünstigt, nochmals signifikant verbessert. Dies belegte auch die Messung des ausströmenden Calciumtransienten, welcher bei behandelten Herzen signifikant höher war.Es zeigte sich eine signifikant höhere mRNA Expression von SERCA2a und Phospholamban, was sich jedoch nicht in den jeweiligen Proteinexpressionen widerspiegelte.Unter Carbacholschutz nahm die mRNA Expression von BNP, aber nicht von ANP, bcl-2 und bax zu.Eine cholinerge Rezeptorstimulation während der Ischämie begünstigt somit die frühe post-ischämische Funktionserholung. Dies begünstigt auch mittelfristig eine postischämische Erholung. Hinweise für einen positiven Effekt auf das Remodelling fanden sich. Die Infarktgrößenreduktion durch eine Präkonditionierung mittels Carbachol konnte nicht nachgewiesen werden.Weitere Untersuchungen müssen nun den genauen Aktivierungsmechanismus der funktionellen Erholung klären.

Some investigations show that there are functionally coupled cholinergic receptors in the left ventricle. This has lead to the question of their functional relevance. Here the consequenences of the activation of these receptors by an acetylcholin mimetic that is inert to acetylcholine esterases was tested.Preischemic administration of Carbachol to isolated perfused rat hearts shows no infarct sparing effect. Certainly carbachol during ischemia is able to improve postischemic functional recovery (Control 68,0±4,4%, Carbachol 100 nM: 106,7±10,5%, Carbachol 100 pM: 83,2±11,6%).Isolated cells from hearts after ischemia and reperfudion show a lower cell shortening. A significant improvement of contraction velocity was recognized, but not of the relaxation velocity. This was also accompanied by a higher velocity to increase intracellular calcium concentration.On the mRNA expression level, the drug increased phospholamban and SERCA2a expression, but this was not accompanied by significant change in protein expression during the time we analyzed the cells on functional recovery level. However, with carbachol protection the ventricular mRNA expression of BNP was also increased, but not of bax, bcl-2 or ANP.Stimulation of cholinergic receptors of cardiomyocytes during ischemia improves the post-ischemic cell function. This leads to a long-lasting functional recovery by acting on surviving cardiomyocytes. Even the stunned myocytes receive a quick functional recovery. A protective effect of carbachol on the treated cardiomyocytes was not able to be shown at all.Whether these effects can be used in clinical practice has yet to be proven. First we must analyze the exact way of activating the shown functional recovery and recover the signal pathways.