Metabolische Veränderungen bei antiretroviraler Therapie unter besonderer Berücksichtigung der mitochondrialen Toxizität

Abstract

Die symptomatische Hyperlaktatämie oder Laktatazidose ist eine seltenelebensbedrohliche Nebenwirkung, die unter Einnahme vonNukleosidanaloga, insbesondere Thymidinanaloga, im Rahmen derantiretroviralen Therapie (ART) bei HIV-Infektion auftreten kann. Circa15 35% der mit Nukleosidanaloga behandelten Patienten zeigen zudemregelmäßig einen leicht erhöhten Serum-Laktatspiegel, ohne dabeiklinische Symptome einer Hyperlaktatämie zu entwickeln. Der dafürzumindest teilweise verantwortliche Mechanismus ist die Hemmung dermitochondrialen Polymerase gamma durch Thymidinanaloga mit konsekutiverDepletion der mitochondrialen DNA (mtDNA). Ein prädiktiver klinischeroder laborchemischer Marker für die Entwicklung einer Laktatazidoseunter ART existiert bislang nicht.Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, im Rahmen einer PilotstudieVeränderungen im Stoffwechsel HIV-infizierter Patienten zu analysieren,die mit einer Prädisposition für klinisch relevante Laktatazidosen unterART-Therapie assoziiert sind. Insgesamt ließen sich in dieser Pilotstudie mit kleinen Patientenzahlendurch die zusätzlich zum Nüchternlaktat im Plasma durchgeführteBestimmung der Laktatverläufe nach oraler Belastung keine zusätzlichenpathologischen Veränderungen bei HIV-Patienten unter antiretroviralerTherapie detektieren. Durch Bestimmung der Carnitinfraktionen im Serumund die Analytik der mtDNA in peripheren Blutlymphozyten ließen sichebenfalls keine Atmungskettendefekte unter ART erfassen. Demgegenüberergab die mtDNA-Analyse mittels real-time PCR in der Leberbiopsie beieinem Patienten mit symptomatischer Laktatazidose trotz normalermtDNA in peripheren Blutlymphozyten eine drastische mtDNA-Depletion inHepatozyten unter Therapie mit Stavudin. Bei Organtoxizitäten unterNukleosidtherapie sollte dshalb eine organspezifische mtDNA-Analysemittels real-time PCR, bei Hepatotoxizität aus Hepatozyten, zurätiologischen Abklärung in Erwägung gezogen werden.

Symptomatic hyperlactatemia or lactic acidosis is a rare life-threateningside effect, which can occur, when nucleoside analogues, particularlythymidine analogues, are taken during antiretroviral therapy (ART) for HIVinfection. In addition, about 15 35% of all patients treated withnucleoside analogue show slightly elevated serum lactate levels withoutdeveloping the clinical symptoms of hyperlactatemia. This seems to be atleast partly mediated through inhibition of the mitochondrial polymerase gammaby thymidine analogues with consecutive depletion of mitochondrial DNA(mtDNA). A predictive clinical or biochemical marker for the developmentof lactic acidosis during ART has not been identified yet.Therefore, the goal of this thesis was to evaluate metabolic alterationsunder ART for their association with a predisposition for clinically relevantlactic acidosis in a pilot HIV cohort study. Overall, no additional pathological alterations of HIV patients under ARTtherapy were revealed by determining serial lactate levels after oralglucose load in addition to baseline lactate levels in this pilot study with alimited number of patients. Likewise, no mitochondrial respiratory chaindefects could be detected under ART by determining the carnitine serumfractions or by mtDNA analysis in peripheral blood lymphocytes. However,mtDNA analysis with real-time PCR of liver biopsy material showed drasticmtDNA depletion of hepatocytes despite normal mtDNA levels inperipheral blood lymphocytes in one patient with symptomatic lacticacidosis under D4T (stavudine) therapy. Therefore, an organ-specificmtDNA analysis with real-time PCR, in case of hepatotoxicity inhepatocytes, should be considered in case of organ toxicity duringnucleoside therapy.