Growth-differentiation-factor 15 und Activin A als Biomarker für die pulmonale Hypertonie

Abstract

Hintergrund:Die pulmonale Hypertonie ist eine seltene fortschreitende Krankheit, die sowohl das Herz als auch die Lungengefäße betrifft. Sie führt über Umbauprozesse der kleinen Lungengefäße zu einer erhöhten Druckbelastung des rechten Ventrikels und damit letzten Endes über ein Rechtsherzversagen zum vorzeitigen Tod. Es konnten bisher keine verlässlichen diagnostischen und nur wenige prognostische primäre Laborparameter im Zusammenhang mit der pulmonalen Hypertonie identifiziert werden. Growth-differentiation-factor 15 und Activin A sind vielversprechende Proteine der Transforming Growth Factor Familie und konnten bereits als Biomarker für andere Erkrankungen des kardiovaskulären Systems nachgewiesen werden. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob es sich bei Growth-differentiation-factor 15 (GDF-15) und Activin A um einen diagnostischen, einen besser prognostischen oder um einen Biomarker zur Beurteilung des Schweregrades der pulmonalen Hypertonie handelt. Dazu wurde ein Vergleich der Plasmakonzentrationen des jeweiligen potenziellen Biomarkers zwischen verschiedenen Entitäten der pulmonalen Hypertonie bzw. deren Korrelation mit klinisch relevanten hämodynamischen Parametern durchgeführt. Darüber hinaus wurde eine Mortalitätsanalyse in Bezug auf die Plasmakonzentrationen von GDF-15 und Activin A durchgeführt.Methoden:Es wurden 143 bzw. 128 Patienten mit pulmonaler Hypertonie verschiedener Ätiologien (IPAH, CTEPH, CTD und PVH) untersucht. 42 Patienten dienten als Ausschluss-Kollektiv. Allen Patienten wurde während einer Rechtsherzkatheteruntersuchung Blut aus der Pulmonalarterie entnommen und anschließend die Konzentration im Serum mittels Enzyme-Linked-Immunosorbent Assay (ELISA) im Labor bestimmt. Danach erfolgte die Korrelation mit den Hämodynamischen Parametern, der Funktionellen Klasse, dem Geschlecht und dem Überleben. Ergebnisse:Die Plasmakonzentration von GDF-15 und Activin A war nicht signifikant höher bei Patienten mit IPAH, CTEPH und PVH im Vergleich zum Ausschluss-Kollektiv. Activin A war signifikant höher bei Patienten mit CTD im Vergleich zum Ausschluss-Kollektiv. Es konnten signifikante Korrelationen zwischen GDF-15 und der SMWD, sowie dem PAWP nachgewiesen werden. Activin A korrelierte signifikant mit der SMWD. Es zeigten sich für GDF-15 und Activin signifikante Unterschiede zwischen den Quartilen der Konzentration bezogen auf das Überleben. Die Konzentration von GDF-15 ist in der multivariaten Analyse nach der SMWD der zweitstärkste Prädiktor für das Überleben. Die Konzentration von Activin A ist in der multivariaten Analyse der stärkste Prädiktor für das Überleben. Die dichotomisierten Konzentrationen von GDF-15 und Activin A zeigten signifikante Unterschiede bezogen auf das Überleben. Zusammenfassung:GDF-15 und Activin A sind keine diagnostischen Biomarker und auch keine Biomarker zur Beurteilung des Schweregrades. GDF-15 und Activin A sind prognostische Biomarker, wobei Activin A die vielversprechenderen Ergebnisse zeigte.

Background:Pulmonary hypertension is a rare, progressive disease, which affects the heart and lung vessels. It leads to the remodeling of the small lung vessel, causing a pressure load of the right ventricle which in return could prompt premature death. Currently there are no reliable diagnostic and only sparse prognostic laboratory parameters linked to pulmonary hypertension. Growth-differentiation-factor 15 and Activin A are promising proteins of the transforming growth factor beta family and have been identified as biomarkers in other cardiovasculary diseases. We tested the hypothesis that Growth-differentiation-factor 15 and Activin A are diagnostic, prognostic or indicating the extent of severity biomarkers.Methods:143 or 128 patients with pulmonary hypertension referring to different etiologies (IPAH, CTEPH, CTD and PVH) were tested. 42 patients served as a control group. Blood samples were collected during right heart catheterization in the pulmonary artery and the serum concentration was using an enzyme-linked-immunosorbent assay (ELISA). The concentration was correlated with hemodynamics, functional class, sex and survival. Results:GDF-15 or Activin A plasma levels were not significantly higher in patients with IPAH, CTEPH and PVH as compared to the control group. Activin A was significantly higher in patients with CTD versus controls. There were significant associations between GDF-15 and SMWD or PAWP. Activin A correlated significantly with SMWD. There was a significantly association between GDF-15 or Activin A with regards to the quartile concentration leading to survival. Activin A plasma levels were the best predictor of survival in multivariate analysis, whereas GDF-15 plasma levels displayed to be the second best predictor of survival. Dichotomous plasma levels of GDF-15 or Activin A were hence established to be significantly associated with survival of the patient.