Behandlung von Pankreaskarzinomzelllinien in vitro und in vivo mit einem monoklonalen Antikörper gegen den Transferrinrezeptor
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Zusammenfassung
1. Der Transferrinrezeptor bildet im Pankreaskarzinom einen Ansatzpunkt für dieTherapie, weil der Rezeptor im Pankreaskarzinom in großen Mengen exprimiertwird und selektiv blockiert werden kann. Des weiteren benötigt die Tumorzelle vielEisen zur Proliferation und durch die Blockade des TFRC sinken die intrazellulärenEisenpegel. Dadurch erhofft man sich ein Sistieren des Tumorwachstumsbis hin zur Regression.2. Ziel der Untersuchung war zu zeigen, ob man mittels einer Antikörpertherapiegegen den Transferrinrezeptor Pankreaskarzinome, die durch bestimmteZelllinien verursacht werden, zur Regression bringen kann.3. Um den Einfluss der Antikörper auf das Zellwachstum zu zeigen, wurden sowohlBehandlungen an einzelnen Zelllinien als auch an soliden Tumoren durchgeführt.Hierfür wurde die Rezeptorexpression in vitro und in vivo sowie das Verhalten invivo und in vitro auf eine Antikörpertherapie mit anti-TFRC-mAb untersucht. Zuvorwurde eine histologische Färbung an in vivo gezüchteten Tumoren durchgeführt.4. Für die Rezeptorausprägung in vitro wurden FACS-Analysen durchgeführt. Fürdie Behandlung der Zelllinien wurde ein in vitro-Versuchsaufbau etabliert, bei demeinzelne Zelllinien mit Antikörpern in unterschiedlichen Konzentrationenbehandelt wurden. Eine quantitative Auswertung erfolgte mit Hilfe eines Calcein-Assays.5. Für den Tierversuch wurden SCID-Mäuse genutzt, welchen 1,5 x 105 Tumorzellensubkutan inokuliert wurden. Bei Erreichen von ca. Erbsengröße wurden dieTumoren entnommen und histopathologisch untersucht. Mittels anti-TFRCFärbungkonnte die Expression dargestellt werden. Für den Therapieversuchwurden weiteren Tieren Tumorzellen injiziert. Nach Erreichen einer definiertenGröße wurde mit der Therapie begonnen. Gruppe 1 erhielt dreimal wöchentlichüber die Dauer von zwei Wochen den anti-TFRC-mAb intraperitoneal, Gruppe 2erhielt an den gleichen Tagen die gleiche Menge irrelevantes IgG1 in der gleichenKonzentration intraperitoneal als Kontrolle. Die Konzentration betrug 1,5 & #956;g jeMaus und Injektion. Danach schloss sich eine sechswöchige Nachbeobachtungsphasean.6. Die TFRC-Expression korrelierte in vitro nicht in allen Fällen mit der in vivo. Esgab in vivo mehr stark positive und schwach positive Zelllinien als in vitro,wohingegen in vitro die Anzahl der mäßig positiven Zelllinien dominierte. DasMikromilieu scheint von großer Bedeutung zu sein. Man stellte fest, dass es invitro nach Behandlung mit der geringsten Konzentration an mAb zu geringgradigerProliferation kam, bei nächsthöherer Konzentration zu einem Abfall derZellzahl. Danach entstand ein Plateau, d.h. auch bei noch höherer Konzentrationdes mAb konnte in vitro kein besserer Effekt erzielt werden. Einige Effekte warenstatistisch signifikant. Dies zeigte sich bei niedriger AK-Konzentration. In vivoentstand die Problematik, dass bei schnell wachsenden Zelllinien die Nachbeobachtungszeitvon sechs Wochen aus Tierschutzgründen nicht eingehaltenwerden konnte. Eine weitere Eskalation der mAb-Dosis war aufgrund der hohensystemischen Toxizität nicht möglich (114).7. Die in vivo-Ergebnisse der Arbeit lassen die Schlussfolgerung zu, dass derTherapieansatz durch die hohe Toxizität und geringe Selektivität des benutztenAntikörpers nicht sehr erfolgreich ist. Allerdings zeigen die Ergebnisse in vitro,dass eine Antikörper-Therapie ein hohes therapeutisches Potential haben könnte.Eventuell gibt es brauchbarere Antikörper. Ob die Auswahl eines anderen anti-TFRC-mAb zu einer geringeren Toxizität führen kann, soll in weiterenUntersuchungen ermittelt werden.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2010