Untersuchungen zur Rolle von NF-IL6 und Immunzellen für Kommunikationswege zum Gehirn bei systemischen Entzündungsreaktionen

Abstract

Systemische Entzündungen, experimentell ausgelöst durch Lipopolysaccharid (LPS), einem Bestandteil der Zellwände gram-negativer Bakterien, lösen Symptome wie Fieber, Anorexie, Lethargie und Depressionen aus. Dieser zentralnervös kontrollierte Symptomkomplex wird sickness response genannt. Für die Kommunikation zwischen Immunsystem und Gehirn sind drei verschiedene Wege bekannt: Ein humoraler (I), ein zellulärer (II) und ein nervaler (III) Weg. (I) Bei systemischen Entzündungen werden peripher Zytokine freigesetzt, z. B. Interleukin(IL)-1beta, IL-6 und Tumornekrosefaktor (TNF)alpha. Diese aktivieren die Zellen der Blut-Hirn-Schranke oder gelangen über circumventrikuläre Organe Gehirnstrukturen mit unvollständiger Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn. Dort aktivieren sie direkt oder indirekt über sekundäre Mediatoren hypothalamische Kerngebiete. Dabei regulieren Transkriptionsfaktoren die Expression inflammatorischer Zielgene, wodurch die sickness response ausgelöst wird. (II) Auch Immunzellen können durch die peripheren Zytokine oder z. B. LPS aktiviert werden und anschließend ins Gehirn einwandern. Mittels lokaler Produktion inflammatorischer Zytokine können sie dort zur Aktivierung hypothalamischer Kerngebiete und zur Induktion der sickness response beitragen. (III) Zusätzlich können Signale aus der Peripherie auch über sensorische und vagale Afferenzen zum Gehirn weitergeleitet werden. Als negativer Feedback-Mechanismus dient die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse), die durch die Produktion von Corticosteron anti-inflammatorisch wirkt. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des Transkriptionsfaktors NF-IL6 für die sickness response und diese Kommunikationswege zwischen Immunsystem und Gehirn zu analysieren.

Systemic inflammation, experimentally induced by lipopolysaccharide (LPS), a component of gram-negative bacterial cell walls, leads to a brain-controlled sickness response, which includes fever, anorexia, lethargy and depression. Three different communication pathways between the peripheral immune system and the brain are known to contribute to this response: a humoral (I), a cellular (II) and a neuronal one (III). (I) Systemic inflammation induces the peripheral release of cytokines like interleukin (IL)-1beta, IL-6 and tumor necrosis factor (TNF)alpha. These cytokines can activate cells of the blood-brain-barrier or reach the brain through circumventricular organs brain structures with a leaky blood-brain-barrier. Thereafter, hypothalamic nuclei get activated either directly or indirectly via secondary mediators. Subsequently, transcription factors regulate the expression of inflammatory target genes responsible for the induction of the sickness response. (II) Moreover, peripheral cytokines or LPS stimulate immune cells to migrate to the brain. In the brain, they release cytokines, which can contribute to the activation of hypothalamic nuclei. (III) In addition, sensory or vagal afferences can convey signals from the periphery to the brain. The hypothalamus-pituitary-adrenal-axis (HPA-axis) is a negative feedback mechanism and acts anti-inflammatory through corticosterone. The aim of this study was to analyze the role of the transcription factor nuclear factor (NF)-IL6 for the communication pathways between the periphery and the brain and for the induction of the sickness response.