Transiente Hypoxie schützt Endothelzellen vor Apoptose über MEK/ERK-vermittelte Bad-Phosphorylierung
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Zusammenfassung
Endothelzellen verfügen über eine extreme Stresstoleranz gegenüber Hypoxie. Dies wurde in der Vergangenheit vor allem ihrer Fähigkeit zugeschrieben, unter hypoxischen Bedingungen ihr Phosphorylierungspotential aufrechterhalten zu können. Diese Fähigkeit mag eine ausreichende Erklärung für den Schutz vor nekrotischem Zelltod sein, nicht jedoch vor dem gleichermaßen bestehenden Schutz vor dem apoptotischen Zelltod. Bislang ist wenig über anti-apoptotische Mechanismen nach kurzzeitiger Hypoxie bekannt. In dieser Studie wurde der Effekt von Hypoxie auf den apoptotischen Zelltod untersucht, der zuvor zum einen durch Serumentzug und zum anderen durch TNFα/CHX induziert worden war. Um den endogenen anti-apoptotischen Effekt in Endothelzellen zu untersuchen, wurde Apoptose zum einen durch Serumentzug für 24 Stunden und zum anderen durch Inkubation mit TNFα/CHX für 24 Stunden ausgelöst. Anschließend wurden die Zellen einer zweistündigen Hypoxie ausgesetzt, gefolgt von 24 Stunden Reoxygenierung. Zwei Stunden Hypoxie schützten die Endothelzellen in beiden Modellen vor dem apoptotischen Zelltod. Nach 24 Stunden Reoxygenierung konnte eine signifikant verminderte Anzahl apoptotischer Zellen bei gleichzeitig signifikant gesteigerter Anzahl vitaler Zellen gezeigt werden. Dieser Effekt konnte durch die Inhibierung der MEK 1/2 durch PD 98059 oder der Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden gegen ERK1/2 aufgehoben werden. Hypoxie führte zu einer transienten Aktivierung von ERK und Inaktivierung des pro-apoptotischen Bad durch Phosphorylierung an Serin 112, einer spezifische Phosphorylierungsstelle für ERK, sowie zu einer Reduktion der Aktivierung der Caspase 3. Die Hemmung von ERK unterdrückte neben der Hypoxie-induzierten ERK-Aktiverung auch die Bad-Phosphorylierung sowie die Reduktion der Caspasespaltung. Diese Daten zeigen, dass Endothelzellen neben dem aus ihrer metabolischen Stabilität resultierenden Nekroseschutz über einen spezifischen, endogenen und durch kurzzeitige Hypoxie induzierbaren Apoptoseschutz verfügen. Es konnte gezeigt werden, dass kurzzeitige Hypoxie sehr frühe und schnell wirksame endogene anti-apoptotische Signale induziert, welche die Apoptoseresistenz von Endothelzellen sowohl nach intrinsischer als auch nach extrinsischer Apoptoseinduktion signifikant erhöhen. Dieser Signalweg beruht auf der endogenen transienten Aktivierung des MEK/ERK-Signalweges, welche zu Phosphorylierung von Bad und reduzierter Aktivierung der Caspase 3führt.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2008