Activation and regulation of the extracellular signal-regulated kinase 2 (ERK2) in human platelets

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2005

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-16843

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Diese Arbeit klärt die an der Aktivierung und Regulation der extrazellulär signal-regulierten Kinase 2 (ERK2) beteiligten Signalwege in humanen Thrombozyten auf. Die durch die primären Agonisten Thrombin und Kollagen induzierte ERK2 Aktivierung hängt in hohem Maße, wenn auch nicht ausschließlich, von der Freisetzung und autokrinen Wirkung der thrombozyteneigenen, sekundären Mediatoren Thromboxan A2 (TXA2) und Adenosin-5'-diphosphat (ADP) ab. Die Kooperation von Gq-Signalen, induziert durch Thrombin und/oder TXA2, und das durch den P2Y12 ADP Rezeptor vermittelte Gi-Signal wird benötigt.Qualität und Intensität des Gq-Signals bestimmen das Maß der ADP-Freisetzung und somit der Amplifizierung des P2Y12 Rezeptor-abhängigen Gi-Signals. Während ein Gi-Signal allein, induziert durch exogen zugesetztes2-MeS-ADP oder Adrenalin für die ERK2 Aktivierung unzureichend ist, vermag es selbst unterschwellige Gq-Signale zu verstärken. Somit wird die Aktivierung von ERK2 mittels eines sehr fein geregelten und ausgewogenen Synergismus von Gq- und Gi-vermittelten Signalwegen erzielt. Die Kooperation von Gq- und Gi-induzierten Signalen bedingt gleichsam die Aktivierung des Fibrinogenrezeptors Intergin alphaII beta3. In humanen Thrombozyten, im Gegensatz zu andern Zelltypen, führt die Fibrinogenbindung und das sogenannte Intergin alphaIIb beta3 'outside-in' Signal zu einer Deaktivierung von ERK2. Die über Gi induzierte Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI 3-K) vermittelt die Aktivierung sowohl von ERK2 als auch von Integrin alphaIIb beta3, womit die PI 3-K eine Schlüsselrolle bei der Regulation der ERK2 Aktivität einnimmt.Akt (auch als Protein Kinase B (PKB) bezeichnet) wird über den P2Y12 ADP Rezeptor/PI 3-K vermittelten Signalweg aktiviert, wobei die Aktivierung von Akt zu der von ERK2 zeitlich verzögert ist. Da sich die direkte Hemmung von ERK2 nicht auf die Aktivierung von Akt auswirkt, scheinen ERK2 und Akt über unterschiedliche, obgleich PI 3-K-vermittelte Signalwege aktiviert zu werden.Die vorliegende Arbeit zeigt, daß die Aktivität der thrombozytären ERK2 durch die Kooperation von Gq- und Gi-vermittelten, aufeinanderfolgenden Signalkaskaden präzise reguliert wird, und letztlich, daß ERK2 weder an der Freisetzung von alpha und dichten Granula, noch an der Integrin alphaIIb beta3 Aktivierung und Thrombozytenaggregation beteiligt ist.

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