Sulforaphan (SFN), ein natürlich vorkommendes Isothiocyanat, dasvorwiegend in Kreuzblütlern zu finden ist, gilt aufgrund seiner potenten antikanzerogenenWirkung als effektive, chemopräventiv wirkende Substanz. In früherenStudien konnte über eine Modulation des Polyaminstoffwechsels, insbesondereüber eine Hemmung der biosynthetischen Ornithin Deacarboxylase(ODC), eine Hemmung des Zellwachstums in kolorektalen Karzinomzellen beobachtetwerden. Ein Ziel unserer Arbeit war es daher, eine mögliche Sulforaphan-vermittelte Regulation der ODC sowie die Rolle des Transforminggrowth factor-beta (TGF-beta) in der SFN-induzierten Zellproliferationshemmung inKolonkarzinomzellen näher zu charakterisieren.In der Behandlung solider Tumore limitieren sowohl die Ausbildung von Resistenzenals auch die Toxizität der chemotherapeutischen Substanzen den Erfolgder Therapie. Ein kombinierter Einsatz sekundärer Pflanzenstoffe mit konventionellenChemotherapeutika könnte durch synergistische Effekte auf verschiedeneSignaltransduktionswege sowohl eine Steigerung der antikarzinogenenWirkungen, sowie eine Verminderung von Chemoresistenzen bewirken. Resveratrolist ein natürlich vorkommendes Polyphenol, das vorwiegend in Trauben,Erdnüssen und Rotwein zu finden ist. Neben kardioprotektiven und antiinflammatorischenWirkungen werden Resveratrol auch verschiedene chemopräventiveund chemotherapeutische Eigenschaften zugesprochen. Ein weiteresZiel war es daher, mögliche synergistische Wirkungen von Sulforaphan undResveratrol in Kombination mit Oxaliplatin in Kolonkarzinomzelllinien genauerzu charakterisieren.Sulforaphan [1-50myM] hemmte konzentrationsabhängig Zellwachstumund -proliferation in Caco-2-Zellen. Weiterhin führte die Inkubationmit SFN zu einer dosisabhängigen Verminderung von ODC-Protein und -Aktivität nach 24 h, was eng mit den antiproliferativen Wirkungen korreliert. Zudemverminderte SFN sowohl die Proteinlevel als auch die Transaktivierungdes Transkriptionsfaktors c-myc, der durch Bindung an eine spezifische DNASequenzdie ODC direkt reguliert. Eine Beteiligung des TGF-beta Signalwegeskonnte durch die Zugabe des TGF-beta Rezeptor Kinase Inhibitors SB431542, derdie SFN vermittelten Wirkungen auf ODC und Zellwachstum weitestgehendaufgehoben hat, weiter bestätigt werden.Des Weiteren hemmten SFN und Res in Kombination mit Ox synergistisch dasZellwachstum in Caco-2 Zellen. Nach kombinierter Behandlung mit SFN/Oxoder Res/Ox konnten zudem ausgeprägte morphologische Veränderungen, u.a.reduzierte ATP-Level, Caspase-3-Aktivierung und DNA Fragmentierung, dietypischerweise im Zusammenhang mit Apoptose auftreten, beobachtet werden.Weiterhin konnte neben einer apoptotischen auch eine gesteigerte nekrotischeZellpopulation nachgewiesen werden, die im Falle von Resveratrol mit einersignifikant reduzierten Ausschüttung des anti-inflammatorischen Interleukin-10einhergeht aus humanen Makrophagen. Ergänzend zeigten weder Sulforaphannoch Resveratrol in Kombination mit Oxaliplatin zytotoxische Effekte in nichttransformiertemZellen.Die vorliegenden Daten zeigen erstmals, dass SFN seineantikanzerogenen Effekte, zumindest teilweise, über die Hemmung der ODCvermittelt. Dabei scheint die TGF-beta-Signalkaskade eine regulatorische Schlüsselrolleeinzunehmen. Weitere Daten lassen darauf schließen, dass SFN undRes in Kombination mit Oxaliplatin synergistisch das Zellwachstum von Kolonkarzinomzellendurch Apoptose-Induktion hemmen. Diese in vitro Daten weisenauf potente chemopräventive und -therapeutische Eigenschaften der sekundärenPflanzeninhaltsstoffe Sulforaphan und Resveratrol hin, wodurch diese vielversprechendeSubstanzen in der Entwicklung neuer Therapiekonzepte in derBehandlung des kolorektalen Karzinoms darstellen.
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