Herstellung und Anwendung von liposomalen Carriersystemen für die inhalative Applikation von Iloprost

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein liposomales Carriersystem für dieinhalative Applikation von Iloprost herzustellen und daraufhin zu prüfen, ob esden Wirkstoff verzögert freigibt. Für Patienten, die an pulmonaler Hypertonieerkrankt sind und die das Medikament bislang 6 bis 12 Mal täglich inhalierenmüssen, wäre ein Gewinn an Lebensqualität zu erzielen, wenn sich eineDepotwirkung mit der Einkapselung in Liposomen erzielen ließe. UnverkapseltesIloprost führt zu einer relativ kurz andauernden selektiven pulmonalenVasodilatation von 30 bis 90 Minuten [OLSCHEWSKI et al. 1999; WALMRATHet al. 1997; OLSCHEWSKI et al. 2000; GALIÈ et al. 2004; HOEPER et al. 2002].Zunächst wurde erstmalig eine radioaktive Charakterisierung von zweiVerneblertypen durchgeführt, die ergab, dass der piezoelektrische VerneblerAeroneb®Professional gegenüber dem Ultraschallvernebler Optineb® in Bezugauf Gesamtdeposition in der Lunge, Exhalation und Depositionsfraktionsignifikant besser geeignet war für die weiteren Versuche.Mit dem Aeroneb®Professional wurde an der isolierten, ventilierten und blutfreiperfundierten Kaninchenlunge die Übertrittskinetik von freiem, unverkapseltemCarboxyfluorescein in das Perfusat untersucht und das Konzentrations-Zeit-Profilerstellt. Der Hauptteil der eigenen Untersuchungen bestand in der Herstellung undCharakterisierung der liposomalen Carriersysteme für die inhalative Applikationvon Carboxyfluorescein und Iloprost. Die Liposomendispersionen wurden amModell der isolierten, ventilierten und blutfrei perfundierten Kaninchenlungevernebelt.In den Versuchen mit CF erwiesen sich die DPPC:CH-Liposomen ohneSphingomyelin als geeigneter für die weiteren Versuche mit dem WirkstoffIloprost. Die DPPC:CH:SM-Liposomen unterschieden sich in ihrerFreisetzungskinetik nicht von den Ergebnissen der Verneblung von freiem CF.Deshalb sind sie für die weiteren Versuchsreihen nicht eingesetzt worden.Des weiteren erfolgten Untersuchungen zur Pharmakodynamik nach Verneblungvon freiem Iloprost im Vergleich zu in DPPC:CH-Liposomen verkapseltemIloprost am Modell der pulmonal-arteriellen Hypertonie mittels U 46619. Eswurde deutlich, dass die DPPC:CH-Liposomen als Retardformulierung fürIloprost nicht geeignet sind, da sich kein signifikanter Unterschied zu denpharmakodynamischen Daten der Verneblung von freiem Iloprost feststellen ließ.Durch Einsatz von Liposomendispersionen anderer Zusammensetzungen solltekünftig weiter erprobt werden, ob die erforderliche Depot-Wirkung nicht dochdurch Verkapselung zu erzielen ist.

The aim of this work was to produce a liposomal carrier system for the inhalativeapplication of iloprost and then to examine if the active ingredient had a delayedrelease. For patients suffering from pulmonary arterial hypertension and thatinhalation 6 12 times per day need, it would lead to an improvement in qualityof life if the encapsulation in liposomes could produce a residual effect. Nonencapsulated iloprost has a relatively short-lived effect of selective pulmonaryvasodilatation lasting 30 to 90 minutes [OLSCHEWSKI et al. 1999;WALMRATH et al. 1997; OLSCHEWSKI et al. 2000; GALIÈ et al. 20040;HOEPER et al. 2002].At first a radioactive characterization of two types of nebulizers was performed,which showed that the piezoelectric nebulizer Aeroneb®Professional compared tothe ultrasonic nebulizer Optineb® in relation to the total deposition in the lung,exhalation and deposition fraction was significantly better suited for the furtherexperiments.Using the Aeroneb®Professional on the isolated, ventilated and perfused rabbitlung, the transfer kinetic of non-encapsulated carboxyfluorescein in the perfusatewas measured and the concentration-time-profile was created.The main component of the investigations consisted of the production andcharacterization of the liposomal carrier systems for the inhalative application ofcarboxyfluorescein and iloprost. The liposomes dispersions were nebulized on themodel of the isolated, ventilated and perfused rabbit lungThe tests with carboxyfluorescein proved that the DPPC:CH-liposomes withoutsphingomyelin were more suitable for the further experiments with the activeingredient iloprost. The DPPC:CH:SM-liposomes did not differ in their releasekinetics from the results of the nebulization of non-encapsulatedcarboxyfluorescein. Therefore, they were not used in the further trials.Further examination of the pharmacodynamics after nebulization of nonencapsulatediloprost compared to the iloprost loaded DPPC:CH-liposome wasperformed on a model with pulmonary arterial hypertension using U 46619. Itbecame clear that the DPPC:CH-liposomes were not suitable as retardedformulation for iloprost, as no significant difference in the pharmacodynamic dataof the nebulization of non-encapsulated iloprost could be established.The use of other compositions of liposomes dispersions should be tested to see if aresidual effect through encapsulation still possible is.