Dissertationen/Habilitationen

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Strain Engineering and Buffer Layer Design in VO₂ Thin Film Structures: From Phase Transition Mechanisms to Smart Window Applications
(2025) Lu, Hao
This dissertation presents two main research directions. First, we investigate the tunability of the metal–insulator transition (MIT) in crystalline VO2 thin films via strain engineering. High-quality VO2 epitaxial films of various thicknesses are deposited on TiO2 (110) substrates using pulsed laser deposition. The resulting strain state depends on the film thickness. This correlation is established by detailed characterization of the structural and electrical properties. VO2 films thinner than 20 nm remain fully strained and exhibit tensile strain along the c-axis of the rutile phase, resulting in an increase of the MIT temperature by up to 30◦C compared to relaxed 300 nm thick films. In thicker films, the strain gradient induces a gradual and spatially varying transition of layered regions from the insulating to the metallic phase upon heating. Second, we investigate the use of rutile-phase CuxTi1-xO2 as a buffer layer to enable low-temperature growth of thermochromic VO2. Specifically, we examine the influence of copper incorporation on the structural and optical properties of TiO2. Copper incorporation promotes alloy formation and reduces the anatase-to-rutile transition temperature, allowing rutile-phase CuxTi1-xO2 to form during sputtering at temperatures as low as 200◦C, versus 600◦C for pure rutile TiO2. We fabricate and investigate a tri-layer structure comprising a CuxTi1-xO2 buffer layer, a thermochromic VO2 layer, and an anatase TiO2 antireflection coating. Although increasing Cu content reduces the optical transparency of CuxTi1-xO2 in the visible range, the performance of the tri-layer structure approaches that of an analogous structure using rutile TiO2 as the buffer layer. Thus, employing a rutile CuxTi1-xO2 buffer layer enables the fabrication of VO2-based multilayer structures for thermochromic applications at temperatures compatible with industrial sputtering systems.
Das inflammatorische Tumormikromilieu in der Pathogenese des Lungenkarzinoms: Rolle bakterieller Pathogenitätsfaktoren und aktivierter Leukozyten
(2024) Hattar, Katja
Mittlerweile gilt die Inflammation als ein entscheidender Faktor in der Pathogenese zahlreicher solider Tumoren. Pulmonale bakterielle Infektionen stellen eine häufige Komplikation im Krankheitsverlauf des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) dar. Die isolierten bakteriellen Pathogenitätsfaktoren Lipopolysaccharide (LPS) gramnegativer Keime und deren gram¬positive Äquivalente Lipoteichonsäuren (LTA) lösen hierbei pulmonale Inflammationsreaktionen aus. So könnte ein verändertes Tumormikromilieu (TME) entstehen, das u. a. durch die Präsenz proinflammatorischer Mediatoren und die Infiltration neutrophiler Granulozyten (PMN) gekennzeichnet ist. Vor diesem Hintergrund sollte die Frage beantwortet werden, ob LPS und LTA die Tumorprogression im NSCLC direkt oder über die Aktivierung von PMN beeinflussen können. Die hier vorgelegten Untersuchungen zeigen, dass die bakteriellen Pathogenitätsfaktoren LPS und LTA direkt mit NSCLC-Zellen interagieren und die Tumorproliferation in vitro an unterschiedlichen NSCLC-Zelllinien induzieren (Anlagen 1, 2). Diese Effekte konnten an ex vivo kultiviertem humanen Lungengewebe und in einem Mausmodell reproduziert werden (Anlage 1). Neben diesen unmittelbaren Effekten auf die Tumorzellproliferation induzieren diese Pathogenitätsfaktoren auch eine Strahlenresistenz an NSCLC-Zelllinien (Anlage 3). Eine Interaktion von bakteriellen Pathogenitätsfaktoren mit Tumorzellen scheint im NSCLC tatsächlich stattzufinden, da Nejman et al. kürzlich LPS und LTA im Tumorgewebe des NSCLC nachweisen konnten (71). In den hier vorgelegten Untersuchungen induzierten LPS und LTA eine quantitativ gleichermaßen ausgeprägte Proliferationsreaktion in NSCLC-Zellen in vitro, die in aktuellen Publikationen reproduziert werden konnte (79, 80). Die pro-proliferativen Effekte von LPS wurden in den hier vorgelegten Arbeiten (Anlage 1) zusätzlich in einem Tiermodell bestätigt. Nach subkutaner Injektion von A549-Zellen entwickelten Mäuse subkutane Tumoren am Injektionsort, wobei das Tumorwachstum nach LPS-Stimulation beschleunigt war und über einen Zeitraum von zwölf Tagen anhielt. Langzeitmodelle, in denen Mäuse repetitiven LPS-Inhalationen unterzogen wurden, bestätigen diese Befunde (97). Ebenso wurden die hier beschriebenen pro-proliferativen Effekte von LTA (Anlage 2) in einem Tiermodell reproduziert (84). Die Ligation des GPI-verankerten Glykoproteins CD14 initiiert die zelluläre Aktivierung durch LPS und LTA. An NSCLC-Zellen wurde zusätzlich die Rolle des „pattern recognition“-Rezeptors TLR4 für die durch LPS induzierte Tumorzellproliferation herausgearbeitet, während die durch LTA induzierten Effekte abhängig vom TLR2 waren (Anlagen 1, 2). Diese differenzielle Abhängigkeit spricht für die Spezifität der durch die jeweiligen Pathogenitätsfaktoren hervorgerufenen Proliferationsreaktionen. Auch in vivo scheint dem TLR-System eine pathogenetische Relevanz im NSCLC zuzukommen, da die Expression von TLR4 bzw. TLR2 im humanen Adenokarzinomgewebe jeweils mit einer negativen Prognose der Erkrankung vergesellschaftet ist (69, 70). Dazu passend zeigen aktuelle Untersuchungen, dass durch genetischen Knock-out von TLR2 und TLR4 in einem murinen Lungenkarzinommodel, die durch die Inflammation getriggerte Tumorpromotion unterbunden werden kann, was die Relevanz der hier dargestellten Befunde unterstreicht (85). Ebenfalls scheint der tumoreigene EGF-Rezeptor (EGFR) in die pro-proliferativen Effekte involviert zu sein, was durch die inhibierenden Effekte von Cetuximab, einem EGFR-Antikörper, auf die LPS-induzierte Zellproliferation belegt wurde. Vor dem Hintergrund der Evidenzen, dass der EGFR eventuell einen kritischen Ko-Rezeptor für Endotoxin darstellen könnte (92), lässt sich die Abhängigkeit der LPS-induzierten Tumorzellproliferation vom EGFR erklären. Dazu passend stellte sich die Strahlenresistenz, die in LPS-stimulierten NSCLC-Zellen induziert wurde, EGFR-abhängig dar (Anlage 3). Nach Bindung von LPS und LTA an die spezifischen TLRs kommt es zu einer Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren, wobei aufgrund ihrer Relevanz in vivo der Fokus auf die Cyclooxygenase (COX)-abhängigen Lipidmediatoren und das Chemokin IL-8 gelegt wurde. Die Stimulation von NSCLC-Zellen und humanem Lungenkarzinomgewebe mit LPS induziert eine Expression des Isoenzyms COX-2 (Anlage 1). Für dieses Enzym wird im Lungenkarzinom eine wesentliche pathogenetische Bedeutung postuliert, da die Expression im NSCLC gesteigert ist (34) und eine Korrelation zwischen Expressionsgrad und Prognose der Erkrankung existiert (35). In Anwesenheit eines COX-2-Inhibitors war der pro-proliferative Effekt von Endotoxin nahezu aufgehoben. Der entscheidende COX-2 Metabolit, der zur LPS-induzierten zellulären Proliferation führt, ist mit hoher Wahrscheinlichkeit PGE2, das in beträchtlichen Mengen in den Überständen LPS-stimulierter NSCLC-Zellen detektiert werden konnte. PGE2 stellt im Lungenkarzinomgewebe den quantitativ führenden Metaboliten der COX-2 dar (88) und könnte seine proliferativen Effekte über Aktivierung spezifischer PGE2-Rezeptoren ausüben, die im TME in vivo exprimiert sind (169). Voraussetzung für eine effektive Induktion der Synthese von PGE2 war die Präsenz des Cyclooxygenase-Substrates Arachidonsäure (AA). Im Tumormikromilieu des Lungenkarzinoms konnte freie AA nachgewiesen werden (87). Somit scheint die Substratsubstitution nicht artifiziell herbeigeführt, sondern vielmehr einem pathophysiologischen Mechanismus zu entsprechen. Neben den COX- und 5-LO-Produkten kommt auch den Zytokinen eine pathogenetische Rolle im Lungenkarzinom zu (24–29). IL-8 wurde in NSCLC-Zellen sowohl nach Stimulation mit LPS und LTA dosisabhängig induziert und sezerniert (Anlagen 2, 9). IL-8 scheint entscheidend an der TLR2-mediierten Tumorzellproliferation nach Stimulation mit LTA beteiligt zu sein, da dieser Mediator in den Zellüberständen nachgewiesen werden konnte, die IL-8-Sekretion durch Neutralisation von TLR2 attenuiert war, und eine Inhibition von IL-8 die pro-proliferativen Effekte von LTA aufhob (Anlage 2). Im Einklang hierzu übt IL-8 in verschiedenen Modellen des NSCLC pro-proliferative Effekte in vitro und in vivo aus, die über direkte Aktivierung der spezifischen Chemokinrezeptoren CXCR1 und CXCR2 mediiert werden können (26). Auch eine Kapazität zur Transaktivierung des EGFR wurde für IL-8 postuliert (12). Für die Relevanz dieses Chemokins in vivo spricht zudem die Korrelation des Expressionsgrades von IL-8 mit einer Tumorprogression im Lungenkarzinom (30). Ein möglicher therapeutischer Nutzen einer Antagonisierung von IL-8 wird in einer aktuellen klinischen Studie überprüft (180). Neutrophile Granulozyten stellen eine wesentliche Komponente des inflammatorischen Tumormikromilieus dar. Ihre Rekrutierung an einen pulmonalen infektiösen Fokus wird durch chemotaktische Substanzen wie IL-8 und Leukotrien (LT)B4 mediiert. Hierbei stellen die PMN selbst, einerseits durch ihre enzymatische Ausstattung mit Expression der 5-Lipoxygenase und andererseits über ihre quantitative Prädominanz, eine wesentliche zelluläre Quelle für diese chemotaktischen Substanzen dar. Obwohl es nach Stimulation von PMN mit LPS per se nicht zu einer Leukotriensynthese kommt (114), existiert ein CD14-abhängiger Priming-Effekt durch LPS, der eine Sensibilisierung der granulozytären Aktivierung durch einen zweiten Stimulus hervorruft (Anlage 7). So ist nach Endotoxin-Priming die durch das bakterielle Tripeptid fMLP induzierte Synthese von LTB4 und auch die Sauerstoffradikalfreisetzung isolierter PMN massiv amplifiziert. Solch autokrine Effekte von LTB4 wurden unter anderem in eigenen Untersuchungen bestätigt (124). Darüber hinaus kommt es nach Konfrontation isolierter PMN mit LPS oder LTA zu einer dosisabhängigen Freisetzung von IL-8 in den Zellüberstand (Anlagen 4–6). Diese ist bei beiden Pathogenen durch Ligation von CD14 mediiert (Anlagen 4, 6). Hier scheint auch eine Abhängigkeit der zellulären Aktivierung durch den Expressionsgrad der CD14-Rezeptoren zu bestehen, da gezeigt werden konnte, dass nach einer Heraufregulation von CD14 sowohl die LPS- als auch die LTA-induzierte Zytokinsynthese gesteigert war (Anlage 6). Die Membranexpression von CD14 ist kein stationäres Phänomen, sondern unterliegt einer Regulation durch Mobilisation aus intrazellulären Kompartimenten, die unter anderem durch LPS und LTA in PMN induziert werden kann (107, 108). In PMN zeigte sich die LPS-induzierte Synthese von IL-8 als abhängig von einer frühen Freisetzung von TNF und IL-1, wobei die durch LTA-induzierte Synthese von IL-8 ausschließlich durch TNF mediiert schien. Neben diesen mechanistischen Divergenzen unterschieden sich die durch LPS und LTA induzierte Zytokinsynthese insofern, als weitaus höhere Konzentrationen von LTA zur Induktion einer quantitativ vergleichbaren Zytokinsynthese notwendig waren. Das niedrigere immunogene Potenzial von LTA versus LPS wurde bereits beschrieben (105). Interessanterweise unterliegt die LPS-induzierte granulozytäre Synthese von IL-8 einer Autoregulation in Abhängigkeit von der Zelldichte, wobei eine Erhöhung der Zelldichte mit einer Abnahme der Sekretion von IL-8 einherging (Anlage 5). Die Inhibition der Chemokinsynthese wird durch überproportional freigesetzte Mengen löslicher TNF-Rezeptoren und des IL-1-Rezeptorantagonisten mediiert. Angesichts der weitaus niedrigeren Rezeptoraffinität der löslichen Zytokin-Rezeptorantagonisten gegenüber den Liganden IL-1 und TNF könnte dieser Überschuss einem physiologischen Mechanismus entsprechen (132, 133). Diese Autoregulation könnte einer exzessiven Granulozytenakkumulation und Aktivierung in einem infektiösen Fokus vorbeugen. In Interaktion mit NSCLC-Zellen zeigt sich die Synthese von IL-8 keinesfalls limitiert. Im Gegenteil war diese in LPS-stimulierten Ko-Kulturen von PMN und NSCLC-Zellen massiv amplifiziert (Anlage 8). Somit können im inflammatorischen Tumormikromileu unter dem Einfluss bakterieller Pathogenitätsfaktoren große Mengen dieses pathogenetisch relevanten Chemokins entstehen. Der amplifizierende Effekt der Ko-Kulturen auf die Zytokinsynthese konnte an A549-Zellen auch nach Stimulation mit Lipoteichonsäuren beobachtet werden und wurde in der SCLC-Zelllinie H69 reproduziert. Die amplifizierte IL-8-Synthese war, wie schon zuvor in den Monokulturen an PMN beschrieben, partiell durch autokrin sezerniertes TNF bedingt, da die Neutralisation von TNF eine Verringerung der IL-8-Spiegel in den Zellüberständen der Ko-Kulturen bewirkte. Hier könnte das von PMN sezernierte TNF parakrin die Synthese von IL-8 in A549-Zellen stimulieren, die den TNFRI exprimieren (140). Auch COX-abhängige Mediatoren trugen zur Amplifizierung der Synthese von IL-8 bei. Dazu passend wurde bereits eine Korrelation der COX-2-Aktivität mit der Synthese von IL-8 in humanen NSCLC-Zelllinien beschrieben (142). Interessanterweise induzierte die Interaktion von PMN und NSCLC-Zellen eine Steigerung der Proliferation der Lungenkarzinomzellen (Anlage 9). Dieser Effekt war ebenfalls durch COX-abhängige Mediatoren der Arachidonsäure vermittelt, da die gesteigerte Proliferation durch Inhibitoren der COX, insbesondere des Isoenzyms COX-2, attenuiert werden konnte. Im Einklang dazu wurde eine massive, COX-2-abhängige Amplifikation der LPS-induzierten Freisetzung von PGE2 in den Ko-Kulturen im Vergleich zu Monokulturen von NSCLC-Zellen verzeichnet. Diesem Phänomen könnte ein transzellulärer Lipidmediator-Metabolismus, der durch den wechselseitigen Austausch von Substraten und Produkten gekennzeichnet ist, zugrunde liegen (32). Auch die neutrophile Elastase war in die pro-proliferativen Effekte der PMN involviert. In den Überständen von PMN, die in Gegenwart humaner NSCLC-Zellen kultiviert wurden, war die Sekretion von Elastase im Vergleich zu Monokulturen von PMN mehr als verdoppelt. Darüber hinaus attenuierte pharmakologische Inhibition der Elastase die PMN-abhängige Proliferationssteigerung in NSCLC nahezu auf Normalniveau. In-vivo-Studien bestätigen, dass diese Serinprotease ebenfalls die Kapazität zur Induktion eines pro-proliferativen Signaltransduktion unter anderem durch Aktivierung von EGFR besitzt (53, 156). Zusammenfassend induzieren bakterielle Pathogenitätsfaktoren an diversen Modellen des NSCLC eine Tumorproliferation und Therapieresistenz. Hierbei spielt sowohl die direkte Aktivierung tumoreigener, pro-proliferativer Mechanismen, wie die Stimulation von TLRs und des EGFR, eine Rolle. Des Weiteren ist die Aktivierung von neutrophilen Granulozyten als wichtige zelluläre Komponenten des Tumormikromilieus in Mono- und Ko-Kultur-Systemen in die Tumorzellproliferation involviert. Entscheidende humorale Effektoren, die über auto- und parakrine Mechanismen die Tumorzellproliferation bedingen, stellen inflammatorische Mediatoren dar, wobei in den vorliegenden Untersuchungen Schlüsselrollen insbesondere für COX 2-abhängige Lipidmediatoren, IL-8 sowie die neutrophile Elastase identifiziert wurden. Die inflammatorische Tumorprogression ist ein multifaktorielles, differenziell reguliertes Geschehen, wobei einige der involvierten inflammatorischen Mechanismen Ansätze für innovative Therapieansätze des NSCLC bieten könnten und bereits in klinischer Erprobung sind.
Effekte eines computergestützten Trainings auf die Reaktionszeit und die hämodynamische Aktivität bei an Schizophrenie erkrankten Patienten
(2025) Keil, Patricia Therese
In der aktuellen Studie werden die mittelfristigen Auswirkungen des computergestützten Trainingsprogramm X-Cog® auf die kognitive Leistungsfähigkeit und die Arbeitsgedächtnisfunktion bei an Schizophrenie erkrankten Patienten untersucht. Nach einem 12-wöchigen Training werden das Arbeitsgedächtnis und die hämodynamische Gehirnaktivität bei insgesamt 32 Probanden überprüft. Die Reaktionsgeschwindigkeit im Choice Reaction Task (CRT) und im Choice Memory Task (CMT) sollen gemessen werden. Mittels fMRT sollen die entsprechenden Hirnareale und mögliche Veränderungen aufgezeigt werden. Die Stichprobe umfasst 16 Patienten mit schizophrener oder schizoaffektiver Störung und 16 normale gesunde Probanden.
Untersuchung ausgewählter Antikörper bei Psoriasis Arthritis und deren Assoziation mit Komorbiditäten
(2025) Inderthal, Ann-Katrin
Einleitung/Zielsetzung: Die Psoriasis Arthritis (PsA) gehört zu den chronisch-entzündlichen Gelenkerkrankungen. Folge können schwere Gelenkdestruktionen, sowie Herz- oder Lungenbeteiligungen sein. Bisher konnten keine spezifischen Autoantikörper nachgewiesen werden, die die Diagnosestellung einer PsA vereinfachen. Der HLA-B27-Status ist nur bei 20% der Betroffenen positiv, sodass weiterhin mehrere Jahre bis zur Diagnosestellung vergehen und eine Therapieeinleitung verzögert wird. Zusätzlich ist die Erkrankung mit einem höheren Body-Mass-Index und kardiovaskulären Risiko assoziiert. Ziel der Studie war die Identifikation von möglichen PsA-assoziierten Autoantikörpern, um eine frühere Diagnosestellung zu ermöglichen und eine Assoziation mit Komorbiditäten zu erklären. Methoden: Es wurden PsA-Patienten sowie gesunde Personen ohne bekannte Autoimmunerkrankung eingeschlossen. Die Patienten wurden zu soziodemographischen Daten, aktueller Krankheitsaktivität, rheumatologischer Therapie, kardiovaskulären Erkrankungen und Fatigue befragt. Zudem erfolgte eine Bestimmung des HLA-B27-Status, sowie eine radiologische Evaluation hinsichtlich PsA-typischen Veränderungen der Hände und Füße. Serologisch wurden mittels ELISA Antikörper gegen ADAMTSL-5, LL37, Calpastatin und Gliadin untersucht. Ergebnisse: Insgesamt wurden 107 PsA-Patienten (60% weiblich) und 19 gesunde Kontrollen eingeschlossen. Das Alter lag im Median bei 59 Jahren (21-80 Jahre), 28% waren HLA-B27 positiv. Der BMI lag im Median bei 28 kg/m2 (19-48 kg/m2). Kardiovaskuläre Erkrankungen lagen bei 65 % der Patienten vor. In der Studie zeigte sich eine erhöhte Prävalenz von Antikörpern gegen LL-37 und ADAMTSL-5 (47%) bei Patientinnen und Patienten gegenüber gesunden Kontrollen (30%). Calpastatin-Antikörper wurden seltener bei bestehendem Diabetes mellitus Typ I/II gefunden. Zudem zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen dem Nachweis von Anti-LL37 Antikörpern und der Zuordnung zu den BMI-Kategorien Adipositas und Übergewicht gegenüber einem fehlenden Nachweis der Antikörper. Es zeigte sich eine signifikante Assoziation von PsA-typischen radiographischen Veränderungen und den Nachweis von Anti-LL37 und Anti-ADAMTSL-5 Antikörpern. Zusammenfassung: Zusammenfassend zeigte sich keiner der untersuchten Antikörper in der Patientenkohorte signifikant erhöht. Antikörper gegen LL37 und ADAMTSL-5 wurden signifikant häufiger bei Patienten mit PsA-typischen Veränderungen im Röntgen gefunden. Dies könnte darauf hindeuten, dass diese Antikörper mit einer schwereren, mutilierenden Form der PsA einhergeht.
Diagnostische Aussagekraft der Kombination von Wachstumsfunktionen der Distorsionsprodukte otoakustischer Emissionen und kategorialer Lautheitsskalierung bezüglich der Differenzialdiagnose cochleärer und retrocochleärer Funktionsstörungen
(2025) Degenkolb, Sydney
Bisher gilt die Reintonaudiometrie als der Goldstandard in der audiologischen Diagnostik, welches jedoch bei Patienten, die nicht bei der Durchführung mitarbeiten wollen oder können, an seine Grenzen stößt. Das Ziel der vorliegenden Studie waren die Abhängigkeit der Steigungen der Kategorialen Lautheitsskalierung (KLS), Input/Output- Funktionen der distorsiv produzierten otoakustischen Emissionen (DPOAE I/O) sowie die Hörschwelle gegeneinander auf eine mögliche Ersetzbarkeit zu prüfen. Zusätzlich sollte die Größe der Einflussfaktoren Alter, Geschlecht und Ätiologie auf die drei Untersuchungsmethoden ermittelt werden. Bezüglich der DPOAE sollte der indifferenten Steigungsbereich s > 0,2 dB/dB bis ≤ 0,7 dB/dB verringert werden und die Einberechnung eines invaliden Werts mit einem Signal Rausch-Abstand (SNR) < 6 dB geprüft werden. In der vorliegenden Studie wurden bei pro 225 Ohren (n = 127 Patienten) jeweils ein Tonaudiogramm, vier KLS Lautheitsfunktionen (PTA4) und bis zu sechs DPOAE I/O gemessen. Die KLS wies hohe Korrelationen von ca. 0,6-0,7 mit der Hörschwelle auf, was für eine mögliche Ersetzbarkeit im klinischen Alltag spricht. Moderate Korrelationen von ca. 0,35 wurden zwischen dem Hörverlust und dem Mittelwert der DPOAE I/O-Steigungen und schwache bis moderate Korrelationen von bis zu 0,38 zwischen KLS- und DPOAE I/O-Steigungen ermittelt, was gegen eine Ersetzbarkeit spricht. Generalisiert ergab sich eine hochsignifikante Steigerung der Korrelation durch die Miteinberechnung eines Wertes mit SNR < 6 dB in der DPOAE I/O-Steigung. Im Tonaudiogramm bestand eine starke Altersabhängigkeit, das Geschlecht zeigte größtenteils gleichbleibende Verläufe und ätiologisch konnte nur zwischen Normalhörigen und Schwerhörigen signifikant unterschieden werden. Die Effektgrößen Alter und Ätiologie fielen bei der KLS schwächer aus als beim Tonaudiogramm, die Geschlechterabhängigkeit war mit der des Audiogramms vergleichbar. Bei den Steigungen der DPOAE-Wachstumsfunktionen waren Alter, Geschlecht und Ätiologie sehr geringe Effektgrößen, weshalb davon auszugehen ist, dass bisher unbekannte Faktoren den überwiegenden Anteil der Varianz verursachen. Der indifferente Bereich konnte mithilfe von Klassifikationsbäumen bei einer Frequenz von 4 kHz und ggf. 2 kHz eliminiert werden, wobei zwischen Grad 0 und 1 oder Grad 2 differenziert werden kann. Dabei konnten bis zu 89,8 % aller Fälle korrekt diagnostiziert werden, weshalb sich dieser Klassifikator bei Patienten, die nicht mitarbeiten können oder wollen, als hilfreiches Mittel im klinischen Alltag erweisen könnte.
The hemodynamic influence of the intrapelvic bleeding volume measured with three dimensional (3D) CT Volumetry by mechanic partially stable or instable pelvic ring fractures
(2025) Georgievski, Goran
Introduction: Pelvic fractures, often resulting from high-energy trauma, pose significant challenges in emergency medicine and trauma surgery, particularly due to their association with substantial hemorrhage. The severity and complexity of these injuries necessitate accurate and timely assessment to guide management strategies. Traditionally, the emphasis on evaluating bleeding volume in pelvic fractures has focused on intrabdominal bleeding, with less attention given to intramuscular bleeding and fracture hematomas. Given the dynamic nature of hemorrhagic complications in trauma settings, this study explores the utility of 3D Slicer Volumetry in measuring bleeding volumes associated with unstable pelvic fractures, targeting primarily patients with Type B and Type C fractures. Goal: The primary aim of this research is to leverage advanced imaging techniques through 3D Slicer Volumetry to quantify bleeding volumes in patients with partially and completely unstable pelvic fractures. The investigation specifically seeks to: (1) determine differences in bleeding volume between pelvic fractures classified as Type B versus Type C by the AO Classification system; (2) evaluate the efficacy of 3D Slicer Volumetry as a viable clinical tool for defining bleeding volume; and (3) assess whether the quantified intracavitary bleeding correlates with overall blood loss in these traumatic injuries. Material and Methods: This retrospective study was carried out using data from 70 patients who sustained Type B or Type C pelvic fractures at the University Hospital of Giessen between 2016 and 2021. Inclusion criteria encompassed patients aged 14 years or older, experiencing stable clinical conditions upon arrival, and having undergone a full-body CT scan with contrast. Following data collection, 3D Slicer software was employed for the volumetric analysis of bleeding volumes, allowing interactive segmentation and comprehensive assessment of hematomas. Statistical analysis utilized non-parametric methods, particularly the Mann-Whitney U test, to compare bleeding volumes and clinical parameters across different fracture types. Key variables included age, gender, mechanism of injury, and laboratory findings at admission. Results: The findings indicate a predominance of pelvic fractures due to traffic accidents, encompassing 57.14% of cases. The average age of the patients was 49.98 years, with a male-to-female ratio of approximately 3:1. The mean volume of bleeding recorded was 591.9 ml (±455.4 ml). Notably, 42.86% of patients sustained Type B fractures, while the remainder had Type C fractures. Results demonstrated statistically significant differences in bleeding volumes between the two fracture types, with Type C fractures presenting greater hemorrhagic volumes. Systolic blood pressure upon admission was primarily above 89 mmHg in 90% of patients, indicating a relatively stable hemodynamic state despite significant injuries. The average duration of hospitalization was 33.55 days, reflecting the complexity of treatments necessitated by unstable pelvic fractures. Discussion: The results underscore the clinical relevance of accurately assessing bleeding volumes in pelvic fractures, which can significantly influence treatment pathways in trauma settings. The application of 3D Slicer Volumetry proved effective in providing precise measurements of bleeding volume, thus enhancing injury characterization. The observed trend of increased hemorrhage in Type C pelvic fractures reinforces the need for swift intervention and potential surgical exploration in cases of severe instability. Additionally, the study emphasizes the variable responses of patients to trauma based on age and sex, highlighting the need for tailored assessment protocols. While the results reveal promising data regarding the quantification of bleeding volumes, further research is warranted to correlate volumetric data with clinical outcomes and resource allocation in trauma care. Conclusion: This study demonstrates the feasibility and utility of using 3D Slicer Volumetry to evaluate bleeding volumes in patients with unstable pelvic fractures. The findings reveal critical differences in hemorrhagic profiles between fracture types, enhancing the understanding and management of pelvic injuries in trauma patients. Integration of advanced imaging techniques may facilitate improved outcomes through better-informed clinical decision-making in emergency trauma care. Future investigations should focus on longitudinal outcomes related to volumetric assessment and treatment effectiveness in pelvic fracture management.
Biotechnological Control Strategies for Managing Drosophila suzukii
(2025) Abdelhafiz, Ibrahim Ameed
Drosophila suzukii (D. suzukii) is an invasive pest native to East Asia that has established itself across much of the world. Unlike most Drosophila species, which prefer decaying organic material for reproduction, D. suzukii targets fresh and ripening fruits, causing significant agricultural damage. Larval feeding and subsequent secondary infections can result in complete crop loss. Current control strategies rely heavily on chemical insecticides, which pose environmental risks and affect non-target organisms. This underscores the urgent need for safer and more sustainable alternatives. This dissertation investigates three biotechnological control strategies against D. suzukii. The first approach enhances the Sterile Insect Technique (SIT), a method that reduces pest populations through the release of sterilized males. Three key advancements are presented: (1) development of a non-destructive sexing method based on pupal weight differences, (2) identification of optimal X-ray sterilization conditions (90 kV/40 Gy), and (3) implementation of a temperature-based sterilization technique utilizing the natural thermosensitivity of D. suzukii males. The second strategy focuses on characterizing La Jolla virus (LJV), a candidate for virus-based biocontrol. The study examines natural transmission routes, including airborne, venereal, oral, and fecal, and investigates the virus’s pathology. LJV infection was shown to affect feeding behavior, nutrient absorption, fecundity, and egg-to-adult viability, offering insight into its potential as a biological control agent. The third approach explores RNA interference (RNAi) as a control tool in two contexts: enhancing SIT by generating sterile male-only populations through gene silencing, and deploying RNAi as a biopesticide by targeting essential genes. However, under the tested conditions, RNAi did not yield significant effects in either application. Collectively, the findings provide valuable contributions to the development of targeted, environmentally friendly control methods for D. suzukii, highlighting both promising advances and existing limitations in the field of biological pest management.
Development of SNAP tag and horseradish peroxidase-based nanobodies as secondary antibody mimics for indirect immunoassays
(2025) Sheng, Wenjie
Immunoassays are widely used in diagnosis and biomedical research for the detecting and quantifying specific biomolecules. Based on antigen-antibody interaction system, immunoassays enable the localization, qualitative analysis and quantification of target proteins. Among these, indirect immunoassays offer enhanced signal amplification and flexibility by using fluorescence-conjugated secondary antibodies. However, conventional secondary antibodies, predominantly immunoglobulin (IgG), present challenges due to their large size (150 kDa). Moreover, most animal-derived antibodies raise ethical concerns and exhibit batch-to batch variability. In contrast, small antibody fragments such as nanobodies (Nbs), which are derived from camelids and consist of only a single variable domain, are significantly smaller size (15 kDa) and can be efficiently produced using mammalian cell expression system. In this study, five previously established anti-mouse and anti-rabbit IgG secondary Nbs were selected and incorporated with a self-labeling SNAP-tag. The SNAP-tag (20 kDa) catalyzes the covalent, site-specific attachment of O6-benzylguanine (BG)-modified fluorophores to recombinant Nbs anti-IgG-SNAP proteins. These Nbs anti-IgG-SNAP were expressed in HEK293T cells. Following a rapid and straightforward conjugation protocol involving the SNAP-tag and BG modified Alexa Fluor dyes, the specific detection capability of Nbs anti-IgG-SNAP for mouse- or rabbit-derived primary antibodies was validated using flow cytometry and multi-color fluorescence microscopy. Additionally, these secondary nanobodies were further developed to be combined with horseradish peroxidase (HRP) and the recombinant Nbs anti-IgG-HRP proteins were expressed in HEK293T cells. Their functionality was validated as secondary antibodies in Western blot (WB) and tyramide signal amplification (TSA)-based multiplex immunofluorescence (mIF) assays. The results demonstrated that Nbs anti-IgG-SNAP and Nbs anti-IgG-HRP specifically bound to mouse or rabbit antibodies, exhibiting fluorescence intensities, quantitative validity and specificity comparable to conventional anti-mouse or anti-rabbit secondary antibodies. Moreover, their cost-effectiveness, scalable expression, easy of purification and simple site-specific conjugation procedures present an innovation alternative to traditional animal-derived antibody production, ensuring greater standardization and reproducibility in research applications. Taking together, these findings suggest that recombinant anti-mouse and anti-rabbit IgG secondary nanobodies present a promising and reliable alternative to traditional secondary antibodies in various indirect immunoassays.
tRNA-Mimikry in Mengoviren: virale RNA-Elemente, welche die Glycyl-tRNA-Synthetase binden
(2025) Droß, Fabian
Picornaviren sind kleine RNA-Viren, welche aus einer positiven einzelsträngigen RNA bestehen. Diese (+)ssRNA codiert das gesamte virale Polyprotein. Der codierende Bereich des Polyproteins ist am 5´- und 3´-Ende von untranslatierten Regionen (UTRs) mit komplexer Sekundärstruktur flankiert. Die virale RNA ist am 5´-Ende anstatt mit einem Cap-Nukleotid mit einem viralen Protein (VPg) versehen, das 3´-Ende endet mit einem Poly(A)-Schwanz. Aufgrund der fehlenden 5´-Cap-Struktur wird die virale Translation über eine "internal ribosome entry site" (IRES) in der 5´-UTR initiiert. Der Zusammenbau des Ribosoms an der viralen RNA findet mithilfe von Teilen des humanen 48S-Inititationskomplexes, eukaryotischen Initiationsfaktoren (eIFs) und weiteren Proteinen, die an die virale IRES binden, statt. Diese IRES bindenden Proteine werden als IRES trans acting factors (ITAFs) bezeichnet. Zu den ITAFs gehören Proteine wie PTB, hnRNP K, UNRIP und PCBP 1 und 2. Auch für die Glycyl-tRNA Synthetase (GARS) konnte bereits eine Funktion als ITAF in Polioviren gezeigt werden. Hier bindet GARS an die Domäne V der 5´-UTR. Es erkennt die tRNA ähnliche Struktur der UTR und bindet an eine (einzelsträngige) 5´-CCA-3´ Sequenz eines Loops. Diese Bindung wird aber nicht nur in Enteroviren vermutet. Aufgrund der Bedingungen der Bindung von GARS an die virale RNA finden sich viele weitere theoretische GARS-Bindestellen (GBE) in den verschiedenen Picornaviren, so auch im Mengovirus (MV), einem Isolat des Encephalomyocarditis Virus (EMCV) aus der Gruppe der Cardioviren. Das Mengovirus stammt aus der Region Mengo in Uganda und infiziert in erster Linie Nager und nicht-humane Primaten, in welchen es dann eine schwere Myokarditis auslöst, aber auch der Mensch kann infiziert werden. In dieser Arbeit wurden die gefundenen GBEs in der MV 5´- und 3´-UTR untersucht. Hierfür wurden Reporter-RNAs mit Mutationen der beiden UTRs in HeLa Zellen transfiziert. Durch Optimierung der verwendeten Pull-Down-Methode konnte die Bindung von GARS an die MV RNA nachgewiesen werden. Mittels Massenspektrometrie wurde die Auswirkung der GARS-Bindung untersucht. Hierbei wurde beobachtet, dass durch die Bindung von GARS die Bindung einer Vielzahl weiterer Proteine gefördert wird. Diese Proteine gehören unter anderem zu den Translationis-Initiationsfaktoren, Elongationsfaktoren oder zu Teilen der ribosomalen Untereinheiten. Es konnte die Bindung von GARS an die virale RNA nachgewiesen werden, und die daraus folgende positive Wirkung wird in dieser Arbeit diskutiert.
Analyse der Replikationsfähigkeit des Mengovirus in Abhängigkeit von Mutationen der Glycyl-transfer-Ribonukleinsäure-Synthetase-Bindestelle in der 3‘-nicht-translatierten-Region
(2025) Fuchshuber, Selena A.
Das Mengovirus (MV) gehört zur Familie der Picornaviridae und zur Gattung der Cardioviren. Das RNA-Genom umfasst 7,8 kb, ist positiv-orientiert und einzelsträngig. Das Leseraster für das Polyprotein wird flankiert von den 5‘- und 3‘-untranslatierten Regionen (UTRs). In der 5‘-UTR lieg t eine interne Ribosomeneintrittsstelle (IRES), mit deren Hilfe das Virus-Genom cap-unabhängig im Wirtszytosol in ein Polyprotein translatiert werden kann. Die 3‘-UTR enthält drei Stemloops (SLs), wobei in SL I ein konserviertes Signal liegt, das bereits beim Poliovirus gefunden wurde und dort Einfluss auf den viralen Replikationszyklus hat. Das Poliovirus, das ebenfalls zur Familie der Picornaviridae zählt, besitzt dieses konservierte Signal in der 5‘-UTR. Die Glycyl-tRNA-Synthetase (GARS), die normalerweise in der Proteinbiosynthese die Bindung der Aminosäure Glycin an die zugehörige transfer-Ribonukleinsäure (tRNA) katalysiert, kann an dieser Stelle spezifisch an die Poliovirus-RNA binden und scheint so deren Translation zu fördern im Sinne einer nicht-enzymatischen Funktion. In der vorliegenden Arbeit wurde aufgrund dieser Beobachtung die GARS als möglicher Interaktionspartner des MV analysiert. Hierfür wurde an der Stelle des konservierten GARS-Signals im MV eine Mutation eingefügt, sodass eine mögliche Bindung der GARS verhindert werden würde. Dabei zeigte sich, dass die GARS-Bindung an die 3‘-UTR des MV einen positiven Einfluss auf die Virusproduktion hat. Es konnte in der vorliegenden Arbeit allerdings nicht eindeutig geklärt werden, ob diese Beobachtung auf die Replikation, die Translation oder die Stabilität der RNA zurückzuführen ist. Weiterhin wurde die Virusproduktion in verschieden Zelllinien (HeLa-Zellen, humane neuronale Zellen (SK-N-AS), sowie Neuroblasten aus der Hausmaus (Neuro-2A)) untersucht, da das MV vor allem neuropathogen für Nagetiere zu sein scheint. Hier wurde deutlich, dass das MV stärker in neuronalen Zellen der Maus repliziert als in humanen Zellen.
Speicherkapazitäten verdünnter neuronaler Netzwerke
(1993) Kuhlmann, Peter
Die lineare Verdünnung des optimalen Perzeptrons wird untersucht. Unter linearer Verdünnung wird dabei verstanden, dass das Ausgangsperzeptron N Plätze hat und das verdünnte Perzeptron f⋅N Plätze hat, wobei f den Verdünnungsparameter darstellt. Die Speicherkapazitäten und die Verallgemeinerungsraten solcher linear verdünnter Perzeptrone werden analytisch berechnet.
Auswirkungen einer 14-tägigen postnatalen Hyperoxie (85 % O₂) auf die Retina und ihr Gefäßsystem in Wildtyp- und iNOS-KO-Mäusen im Vergleich zur Normoxie
(2025) Schulze zur Wiesch, Cosima Philine
Das Krankheitsbild der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD), welches primär auf eine erhöhte Sauerstoffkonzentration bei Beatmung nach einer Frühgeburt zurückgeführt wird, ist auch mit pathologischen Veränderungen der Retina assoziiert. Im Rahmen der vorliegenden Forschungsarbeit sollten die Effekte einer unmittelbar postnatalen 14-tägigen Hyperoxie (85 % O₂) in einem BPD-Mausmodell im Vergleich zur Haltung in Normoxie (21 % O₂) auf die Retina und insbesondere ihr Gefäßsystem untersucht werden. Neben Wildtyptieren (Wt) wurden auch iNOS-KO-Tiere in diesem Mausmodell untersucht. Bei anderen Erkrankungen in Lunge und Auge sind bei Inhibition bzw. Knockout von iNOS bereits Ergebnisse zu protektiven Auswirkungen bekannt. Mittels RT-PCR wurde das Vorhandensein bzw. Fehlen der iNOS-Expression in den Netzhäuten der verschiedenen Versuchsgruppen am postnatalen Tag 14 (P14) geprüft. Im Anschluss wurden Immunfluoreszenzfärbungen der Retinagefäße sowie der Makro- und Mikroglia an flatmounts und Vertikalschnitten aller vier Versuchsgruppen durchgeführt. Zusätzlich wurde die Dicke der gesamten Retina sowie der äußeren (ONL) und inneren Körnerschicht (INL) gemessen. Die Ergebnisse zeigten eine Expression von iNOS auf mRNA-Ebene an P14 nur in der Retina von Wt-Mäusen in Normoxie und Hyperoxie. In den Netzhäuten von Wt- und iNOS-KO-Tieren konnte bei Normoxie ein vergleichbar ausgebildetes, gefäßähnliches Netzwerk aus Astrozyten bis in die Peripherie nachgewiesen werden. Parallel dazu wurde jeweils ein für P14 altersentsprechend intaktes retinales Gefäßsystem aufgefunden. Durch die iNOS-Defizienz konnten bei normoxischer Haltung keine Veränderungen des Gefäßphänotyps oder des Entwicklungsgrades vom superfiziellen, tiefen oder intermediären Gefäßplexus beobachtet werden. Nach hyperoxischer Haltung zeigte sich in den beiden Mauslinien im Vergleich dazu ein pathologisch verändertes Bild. Auch hier waren Astrozyten bis in die Peripherie nachweisbar, jedoch war die Vereinigung der Zellen zu einem Gefäßtemplate gestört, die Astrozyten lagen zentral isoliert vor und bildeten keine gemeinsamen gefäßähnlichen Strukturen aus. Die zweiwöchige Haltung in Hyperoxie führte zu einem vollständigen Ausbleiben der retinalen Angiogenese, sodass die Netzhäute der Wt- und iNOS-KO-Mäuse avaskulär waren. In Einzelfällen fanden sich jedoch kleine, isolierte Gefäßknäuel. Eine Zunahme persistierender hyaloidaler Gefäße des embryonalen Gefäßsystems zeigte sich unter Hyperoxie in beiden Mauslinien. Zusätzlich konnte eine signifikante Abnahme der retinalen Gesamtdicke im Vergleich zu den Normoxie-Tieren ermittelt werden. Als Unterschied zwischen den Wt- und iNOS-KO-Mäusen konnte an P14 unter Hyperoxie bei den iNOS-KO-Tieren eine signifikante Abnahme der Gesamtretina- und ONL-Dicke und unter Normoxie eine signifikante Abnahme der Gesamtretina-, ONL- und auch INL-Dicke im Vergleich zu den Wt-Kontrolltieren festgestellt werden. Die Untersuchung der angefärbten Mikroglia ergab keine eindeutigen Unterschiede zwischen den vier Versuchsgruppen. Zusammenfassend führte bei Wt- und iNOS-KO-Mäusen eine unmittelbar postnatal erhöhte Sauerstoffkonzentration von 85 % O₂ also gleichermaßen zu einer Störung des Gefäßtemplates aus Astrozyten verbunden mit einer Verhinderung der physiologischen retinalen Angiogenese, was die Persistenz des embryonalen Gefäßsystems in diesen Präparaten begründen könnte. In Wildtyptieren scheint iNOS ein positiver Faktor für die Aufrechterhaltung der regulären Dicke der Retinaschichten zu sein.
Genetic analysis and construction of a genetic map of Russian dandelion (Taraxacum kok-saghyz) as an alternative resource crop for natural rubber
(2025) Flüß, Helge Christian
The global supply of natural rubber is critically dependent on a single species, Hevea brasili-ensis, leaving it vulnerable to disease and economic pressures. This dissertation addresses the urgent need for alternative rubber sources by focusing on the genetic improvement of Rus-sian Dandelion (Taraxacum kok-saghyz, TKS), a promising temperate-climate resource crop. The primary goal was to develop genomic tools to accelerate the breeding of high-yielding TKS varieties. To achieve this, the study first assessed the genetic landscape of TKS and related species. Using Amplified Fragment Length Polymorphism (AFLP) markers, the research confirmed that TKS is genetically distinct from related species like the common dandelion, while also revealing low to moderate genetic diversity within existing breeding germplasm. This highlights a need to strategically incorporate new genetic material to ensure long-term breeding success. A biparental F1 mapping population was created by crossing high and low rubber-producing parent plants. Extensive multi-year field trials across three different locations revealed signifi-cant phenotypic variation for rubber content, ranging from 0.1 % to 24 %. A high broad-sense heritability (𝐻2) of 0.656 was calculated for this trait, indicating strong genetic control and a high potential for improvement through selective breeding. The core of the project involved creating the first high-resolution genetic maps for TKS using Genotyping-by-Sequencing (GBS). This resulted in two detailed parental maps. Each resolved into eight linkage groups corresponding to the haploid chromosome number of TKS. These maps served as the foundation for quantitative trait loci (QTL) analysis to identify genomic regions controlling rubber production. The analysis successfully identified three major, statistically significant QTL associated with rubber content. Two QTL were located on the maternal map and one on the paternal map, with individual loci explaining between 9.1 % and 15.4 % of the phenotypic variance. By aligning these genetic findings with the TKS physical genome, the study confirmed a previously re-ported major QTL region on chromosome A1 and discovered a novel major QTL on chromo-some A7. In conclusion, this research provides a vital genomic toolkit for TKS improvement. The high-resolution maps and identified QTL for rubber content are foundational resources for modern breeding. The SNP markers linked to these QTL can now be used to develop tools for marker-assisted selection (MAS), enabling breeders to identify superior plants at an early stage, thereby accelerating the development of commercially viable TKS cultivars and helping to se-cure a sustainable future for natural rubber.
Einfluss von Vorhofflimmern auf zirkulierenden cellular communication network factor 1 als Marker kardialer Fibrose
(2024) Bouillon, Laura
Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung in Deutschland mit einer Prävalenz von 2%. Aufgrund der demografischen Entwicklung einer alternden Bevölkerung wird eine Zunahme der Prävalenz in den nächsten Jahren erwartet. Da VHF oft asymptomatisch bleibt und ein erhöhtes Schlaganfallrisiko für Patient:innen besteht, ist für eine Verbesserung von Prognose der Erkrankung und Lebensqualität eine frühzeitige Diagnostik sinnvoll. Bislang erfolgt diese mittels EKG, wobei es noch keine ausgereiften Screening-Verfahren zur Detektion von VHF gibt. Mit dieser Arbeit wurde untersucht, ob der Fibrosemarker cellular communication network factor 1 (CCN1) mit VHF assoziiert ist und ggf. als Biomarker zur einfachen Diagnostik von VHF genutzt werden kann. Pathophysiologisch spielt ein atriales Fibrosesubstrat bei VHF eine große Rolle, weswegen die Hypothese eines möglichen Zusammenhangs zu genanntem Fibrosemarker CCN1 aufgestellt wurde. In der Kohorte befanden sich insgesamt 155 Pat mit VHF, welche eine Pulmonalvenenisolation (PVI) erhalten haben. Einen Tag vor und einen Tag nach der PVI wurde CCN1 aus Serumproben der Pat mittels ELISA-Technik bestimmt. Es zeigte sich ein signifikanter Abfall von CCN1-Serumspiegeln einen Tag nach der PVI. Die Hypothese einer vermehrten CCN1-Expression bei VHF wurde durch das Ergebnis des Spiegelabfalls somit unterstützt. Weiterhin wurde die PVI nach einem Jahr (Follow- up) eher als erfolgreich bewertet, wenn der Abfall der CCN1-Spiegel größer war. Jedoch konnte man schlussendlich nicht die Erfolgswahrscheinlichkeit der PVI nach einem Jahr anhand der Veränderung von CCN1 schätzen. Es bot sich eine Geschlechtervarianz des CCN1-Biomarkers, wobei Serumspiegel bei Frauen signifikant höher lagen. Aus den Ergebnissen zeigt sich eine Assoziation von VHF und CCN1. Der genaue zytopathologische Mechanismus der Beeinflussung konnte mit dieser Arbeit hingegen nicht geklärt werden. Sinnvoll wären Folgestudien, in welchen zu den Follow-up-Zeitpunkten nach drei Monaten und nach einem Jahr CCN1-Serumspiegel gemessen werden. Weiterhin könnte mittels MRT-Mapping eine Messung des atrialen Fibrosesubstrats erfolgen, um einen genaueren Zusammenhang zwischen VHF-Last und CCN1-Serumleveln darzustellen.
Weiterentwicklung der postendodontischen Versorgung mittels Stiftaufbauten durch digitale Technologien in der Zahnheilkunde
(2024) Vogler, Jonas Adrian Helmut
Im Rahmen dieser kumulativen Habilitation wurde eine Weiterentwicklung der postendodontischen Versorgung mittels Stiftaufbauten unter Verwendung moderner, digitaler Technologien vorangetrieben. Durch die Einführung der Adhäsivtechnik in der Zahnmedizin ist zwar nicht mehr bei jedem endodontisch behandelten Zahn ein Stiftaufbau notwendig, jedoch kann auch heute in Fällen mit großen koronalen Zahnhartsubstanzdefekten noch nicht darauf verzichtet werden. Grundsätzlich unterscheidet man in der wissenschaftlichen Literatur zwischen individuellen und konfektionierten Stiftaufbauten, wobei die Individuellen sich durch ihre gute Passgenauigkeit im Wurzelkanal und ihre hohe mechanische Belastbarkeit auszeichnen, während die Konfektionierten in einer einzigen Sitzung eingesetzt werden können und Systeme verfügbar sind, deren Elastizitätsmodul mit dem des Dentins vergleichbar ist. Stiftaufbauten sind eine in der zahnärztlichen Praxis häufig verwendete postendodonti-sche Versorgungsoption, deren überlebenszeitbeeinflussende Parameter jedoch in der wissenschaftlichen Literatur, aufgrund der Vielfalt der Systeme sowie Materialien und damit einhergehenden Heterogenität der Studien, kontrovers diskutiert wird. Um die Versorgung mit Stiftaufbauten an unserer Klinik zu evaluieren, wurden im Rahmen dieser kumulativen Habilitation zunächst in retrospektiven Überlebenszeitanalysen die Risikofaktoren dieser Behandlung identifiziert. Hierdurch sollte im zweiten Schritt eine zielgerichtete und evidenzbasierte Weiterentwicklung unter Verwendung moderner, digitaler Technologien ermöglicht werden. Es zeigte sich, dass Stiftaufbauten und die damit versorgten Zähne vor allem in Verbindung mit nicht axial einwirkenden Kräften (wie bei Frontzähnen und Teleskopprothesen) und rigiden Materialien (gegossene, individuelle Stiftaufbauten) eine reduzierte Überlebenswahrscheinlichkeit haben. Die häufigste Misserfolgsursache der Restauration war ein Retentionsverlust, bei dem auch die Verwendung eines haftstärkeren, adhäsiven Einsetzkomposites keine Abhilfe schaffen konnte. Der häufigste Zahnextraktionsgrund war eine Wurzelfraktur. Hieraus konnte geschlussfolgert werden, dass eine Optimierung der postendodontischen Versorgung mittels Stiftaufbauten auf eine Verbesserung der Passgenauigkeit (Senkung des Retentionsverlustrisikos) und damit die Herstellung eines individuellen Stiftaufbaus mit dentinähnlichen, mechanischen Eigenschaften (Senkung des Wurzelfrakturrisikos) abzielen sollte. Im zweiten Schritt wurde ein rein digitaler Workflow entwickelt, bei dem die Stiftbettpräparation mittels Intraoralscanner digital abgeformt und ein individueller Stiftaufbau aus einem glasfaserverstärkten CAD/CAM-Komposit mit einem dentinähnlichen Elastizitätsmodul hergestellt und in einer einzigen Sitzung eingesetzt werden kann. Somit konnten die Vorteile der individuell gegossen, mit denen der konfektionierten Stiftaufbauten in einem Stiftsystem verbunden und gleichzeitig die Nachteile der beiden etablierten Varianten eliminiert werden. Im Rahmen dieser kumulativen Habilitation wurde eine Weiterentwicklung der postendodontischen Versorgung mittels Stiftaufbauten unter Verwendung moderner, digitaler Technologien vorangetrieben. Durch die Einführung der Adhäsivtechnik in der Zahnmedizin ist zwar nicht mehr bei jedem endodontisch behandelten Zahn ein Stiftaufbau notwendig, jedoch kann auch heute in Fällen mit großen koronalen Zahnhartsubstanzdefekten noch nicht darauf verzichtet werden. Grundsätzlich unterscheidet man in der wissenschaftlichen Literatur zwischen individuellen und konfektionierten Stiftaufbauten, wobei die Individuellen sich durch ihre gute Passgenauigkeit im Wurzelkanal und ihre hohe mechanische Belastbarkeit auszeichnen, während die Konfektionierten in einer einzigen Sitzung eingesetzt werden können und Systeme verfügbar sind, deren Elastizitätsmodul mit dem des Dentins vergleichbar ist. Stiftaufbauten sind eine in der zahnärztlichen Praxis häufig verwendete postendodonti-sche Versorgungsoption, deren überlebenszeitbeeinflussende Parameter jedoch in der wissenschaftlichen Literatur, aufgrund der Vielfalt der Systeme sowie Materialien und damit einhergehenden Heterogenität der Studien, kontrovers diskutiert wird. Um die Versorgung mit Stiftaufbauten an unserer Klinik zu evaluieren, wurden im Rahmen dieser kumulativen Habilitation zunächst in retrospektiven Überlebenszeitanalysen die Risikofaktoren dieser Behandlung identifiziert. Hierdurch sollte im zweiten Schritt eine zielgerichtete und evidenzbasierte Weiterentwicklung unter Verwendung moderner, digitaler Technologien ermöglicht werden. Es zeigte sich, dass Stiftaufbauten und die damit versorgten Zähne vor allem in Verbindung mit nicht axial einwirkenden Kräften (wie bei Frontzähnen und Teleskopprothesen) und rigiden Materialien (gegossene, individuelle Stiftaufbauten) eine reduzierte Überlebenswahrscheinlichkeit haben. Die häufigste Misserfolgsursache der Restauration war ein Retentionsverlust, bei dem auch die Verwendung eines haftstärkeren, adhäsiven Einsetzkomposites keine Abhilfe schaffen konnte. Der häufigste Zahnextraktionsgrund war eine Wurzelfraktur. Hieraus konnte geschlussfolgert werden, dass eine Optimierung der postendodontischen Versorgung mittels Stiftaufbauten auf eine Verbesserung der Passgenauigkeit (Senkung des Retentionsverlustrisikos) und damit die Herstellung eines individuellen Stiftaufbaus mit dentinähnlichen, mechanischen Eigenschaften (Senkung des Wurzelfrakturrisikos) abzielen sollte. Im zweiten Schritt wurde ein rein digitaler Workflow entwickelt, bei dem die Stiftbettpräparation mittels Intraoralscanner digital abgeformt und ein individueller Stiftaufbau aus einem glasfaserverstärkten CAD/CAM-Komposit mit einem dentinähnlichen Elastizitätsmodul hergestellt und in einer einzigen Sitzung eingesetzt werden kann. Somit konnten die Vorteile der individuell gegossen, mit denen der konfektionierten Stiftaufbauten in einem Stiftsystem verbunden und gleichzeitig die Nachteile der beiden etablierten Varianten eliminiert werden. In einer Laborstudie wurde anschließend das mechanische Verhalten dieser Stiftaufbauten im Vergleich zu konventionellen, gegossenen Stiftaufbauten in einer Kausimulation überprüft. Es zeigten sich signifikant weniger Wurzelfrakturen und Dezementierungen mit den neuartigen Stiftaufbauten. Darüber hinaus wurde die Passgenauigkeit der nach dem entwickelten rein digitalen Workflow hergestellten Stiftaufbauten mit der von konventionellen, gegossenen Stiftaufbauten in einer in vivo Studie vergleichend gegenübergestellt. Die digitale Stiftabformung führte hierbei zu signifikant besser passenden Stiftaufbauten, als die Konventionelle. Zusammenfassend stellt die Optimierung der postendodontischen Versorgung durch die Verwendung moderner, digitaler Technologien im Rahmen dieser kumulativen Habilitation eine Verbesserung sowohl für den Patienten, als auch für den Zahnarzt dar. Durch die Reduktion der Behandlungszeit für die Herstellung individueller Stiftaufbauten steigt der Patientenkomfort, einhergehend mit einer Verbesserung der Biomechanik durch die Insertion eines Stiftaufbaus mit dentinähnlichen, mechanischen Eigenschaften. Gleichzeitig steigt die Rentabilität der Behandlung für den Zahnarzt, da die Behandlungszeit reduziert wird.
More Than a Feeling: Towards a Holistic Understanding of Emotions and Attitudes in Organizational Cybersecurity
(2025) von Preuschen, Alexandra
As digital transformation accelerates, cyber threats are becoming more sophisticated and frequent, resulting in significant financial consequences. While humans have traditionally been viewed as the weakest link in cybersecurity, they are increasingly recognized as an integral part of the solution in organizational security. Emotions and attitudes significantly influence human behavior - therefore, understanding these factors in the context of cybersecurity is essential for protecting organizations. This doctoral thesis explores emotions and attitudes in cybersecurity holistically by (1) identifying the emotions and attitudes related to organizational cybersecurity, (2) understanding the factors that contribute to emotions and attitudes in organizational cybersecurity, (3) investigating factors that can improve cybersecurity-related emotions and attitudes, and (4) applying reflections on emotions as a method to reshape how employees are viewed and how they are engaged within organizational cybersecurity contexts. To meet these goals, four studies were conducted. In the first study, we examine the diverse range of emotions employees experience regarding organizational cybersecurity, expanding beyond the traditional focus on fear. Through a qualitative survey of 112 participants and in-depth interviews with 26 employees, we identify (partially conflicting) emotions and their causes in individual, interpersonal, and organizational factors. Our findings highlight behavioral, social, and cognitive consequences of these emotions on security perceptions and actions, leading us to propose a framework for understanding cybersecurity-related emotions and recommendations for promoting secure behavior through a human-centered approach that enhances employee well-being. The second study explores how social and emotional dynamics affect users’ engagement with security behaviors using an online survey of 496 participants. We find that social support and emotionally resonant interventions encourage greater adoption of security practices. Engagement is influenced not only by knowledge but also by emotions and social interactions, leading us to advocate for interventions that address these dimensions. In the third study, we examine employees’ attitudes toward cybersecurity through interviews and focus groups with 17 participants. The results show which components contribute to cybersecurity attitudes and which factors, particularly (social) experiences and individual factors, shape attitudes toward cybersecurity. In addition, we highlight the needs users have in order to develop positive attitudes toward cybersecurity. The fourth study looks at how employees interact with cybersecurity in daily organizational life. Through interviews with 20 participants, we identified key points of contact, such as policy awareness and training. Mapping our insights onto the NIST Cybersecurity Framework (NIST-CSF) reveals gaps in employee communication and emotional considerations. We offer recommendations for a holistic, employee-focused approach to organizational cybersecurity strategy. Central findings of this doctoral thesis encompass (1) a framework mapping security-related emotion, their causes and consequences, (2) a framework displaying influencing factors of security attitudes alongside their components, (3) a taxonomy of factors fostering positive attitudes and positive high-arousal emotions, and (4) insights for security practitioners, management, and researchers are provided, along with a discussion of the study’s limitations. The doctoral thesis concludes by suggesting research avenues, such as exploring specific stakeholders within cybersecurity, like the emotional experiences of security practitioners, to promote favorable workplace conditions and improve mental health in this domain.
Ein Vergleich der medizinischen Indikation der Septorhinoplastik mit der Wahrnehmung der eigenen Körperästhetik
(2025) Packner, Sarah Christin
Einführung: Operative Eingriffe an der Nase gehören zu den häufigsten HNO-Operationen. Studien zur Septorhinoplastik fokussieren sich oft auf ästhetische Aspekte, während die Funktionsverbesserung nur ergänzend betrachtet wird. Eine Diskrepanz zwischen subjektiver Wahrnehmung und objektiven Messwerten sowie das Fehlen idealer objektiver Messmethoden erschweren die Indikationsstellung. Diese Studie untersucht den funktionellen Aspekt der Septorhinoplastik und relevante Einflussfaktoren. Zudem wird der Einfluss der Massenmedien auf das ästhetische Selbstbild analysiert, um die Beweggründe der Patienten – funktionell oder ästhetisch – besser zu verstehen. Methodik: 31 Septorhinoplastik-Patienten wurden prä- und postoperativ untersucht. Zudem wurden 220 präoperative Patientendaten aus dem Archiv ausgewertet und 20 Probanden als Kontrollgruppe rekrutiert. Durchgeführt wurden die Rhinometrie, Rhinoresistometrie, akustische Rhinometrie, ein Riech-, Schwellen- und Schmecktest. Mit Hilfe von Fragebögen wurden die subjektiven Beschwerden und das körperästhetische Empfinden untersucht. Ergebnisse: Die Patienten zeigten stets eine signifikante Verbesserung in den Werten der objektiven Messungen, verblieben jedoch auch 6 Monate postoperativ im Bereich mittlerer Obstruktion. Die akustische Rhinometrie konnte Unterschiede zwischen den symptomatischen Patienten und den symptomlosen Probanden am genauesten aufzeigen. Sowohl prä- als auch postoperativ nahm das Rauchen einen negativen Einfluss auf die objektiven Messparameter. Patienten mit angeborener Septumfehlstellung zeigten nach anfänglicher Besserung ihrer Messwerte eine Verschlechterung in Richtung des präoperativen Zustandes. Ein Einfluss der Ethnie wurde nicht festgestellt. Der NOSE-Wert sank signifikant im postoperativen Verlauf und korrelierte mit der präoperativen Zufriedenheit mit dem Aussehen der Nase, der beruflichen Exposition gegenüber chemischen Noxen und der subjektiven Bedeutung des ersten Eindrucks. Keine Korrelation bestand mit dem Geschlecht, der Ethnie, der Ätiologie, dem Rauchen, den sozialen Medien oder der Körperästhetik. Ebenso konnte keine Korrelation zwischen der Nutzung von sozialen Medien und der Körperästhetik nachgewiesen werden. Diskussion: Der operative Eingriff reduziert die präoperative Variabilität objektiver Messwerte und führt zu homogeneren postoperativen Ergebnissen. Die hohe Interstudienvariabilität in der Literatur erfordert eine Überprüfung der Normalverteilung objektiver Parameter, da Hinweise auf eine schiefe Datenlage vorliegen, was maßgeblichen Einfluss auf die Methodik der anschließenden Auswertung nimmt. Die Korrelation zwischen subjektiven und objektiven Parametern bleibt ungeklärt. Hinweise aus der Literatur deuten auf eine Beteiligung des N. trigeminus an der Wahrnehmung des nasalen Atemstroms hin, was in größeren Folgestudien mit spezifischen Tests weiter untersucht werden sollte. Patienten mit angeborener Septumdeviation scheinen eine höheres Rezidivrisiko zu besitzen. Ein postoperativer Beobachtungszeitraum von mind. 6 Monaten ist essenziell, um Fehlbeurteilungen zu vermeiden. Auch bei funktionell optimalem Ergebnis kann Unzufriedenheit bestehen, wenn ästhetische Erwartungen nicht erfüllt werden. Die Verbesserung der Ästhetik ist ein wichtiges Nebenprodukt des funktionellen Eingriffes. Der wachsende Einfluss sozialer Medien auf das ästhetische Selbstbild sollte in künftigen Studien mit Hilfe validierter psychologischer Fragebögen untersucht werden.
Einfluss von 17-β-Estradiol und Dienogest auf humane primäre endometriale Epithelzellen im Kontext der Endometriose
(2025) Kary, Franziska Louisa
Endometriose ist eine Erkrankung, die mit der Disseminierung von Endometriumgewebe in extrauterine Körperbereiche einhergeht und dort zu einer Etablierung von ektopen Endometriose-Herden führt. Die Krankheit ist östrogenabhängig und meist assoziiert mit einer Progesteron-Resistenz. Ein medikamentöser Therapieansatz, der in der Behandlung der Endometriose und assoziierter Symptome Anwendung findet, ist die Therapie mit synthetischem Progesteron wie Dienogest. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, welche Effekte E2 und Dienogest auf humane endometriale Epithelzellen haben und inwieweit diese den Progress oder die Entstehung der Endometriose beeinflussen könnten. Es konnte gezeigt werden, dass E2 generell einen verstärkenden Einfluss auf Parameter hat, die dazu beitragen könnten, Endometriose-Herde zu etablieren. E2 führte in den vorgestellten Experimenten zu einer Verringerung des TEERs, einer geringeren Expression des Zell-Kontakt-Proteins ZO1 und zu einer vermehrten Migration und Invasivität der Zelllinie eCRC560. Dienogest hingegen reduzierte die genannten Parameter sowohl bei alleiniger Gabe als auch in Kombination mit E2. Des Weiteren wurde die Sekretion von MMP7 untersucht, einer Matrix-Metalloproteinase, bei welcher bereits eine verstärkte Expression in Endometriose-Herden und auch in eutopem Gewebe von an Endometriose erkrankten Frauen, beobachtet werden konnte. In dieser Arbeit konnte unter Behandlung mit Dienogest eine signifikante Reduktion der MMP7-Sekretion von eCRC560 gezeigt werden. Bei zusätzlicher Stimulation mit E2 kam es zu einer weiteren Reduktion, was auf einen synergistischen Effekt der beiden Hormone hinweist. E2 allein führte ebenfalls zu einer geringen Reduktion. Der zweite Teil dieser Arbeit bezog sich auf die Wundheilung im Uterus. Die Fibroblasten des Endometriums exprimieren physiologischerweise kein CD26/DPP4, eine Protease, die mit Narbenbildung assoziiert ist. Entsprechend kommt es auch im Endometrium nur in Ausnahmefällen zur Narbenbildung. Es konnte gezeigt werden, dass das Zytokin IL1α, CD26 in der humanen endometrialen Stromazelllinie HPESC560 induziert. Diese Erkenntnis könnte zum besseren Verständnis der Pathogenese der Narbenbildung im Uterus beitragen.
Striving for Sustainable Organocatalysis: Design and Characterization of Silica Monolith Supports and Application of Chitosan as a Solid Catalyst
(2025) Ali, Usman
Sustainable organocatalysis requires heterogeneous catalytic systems that are efficient, reusable, and aligned with the principles of sustainability. This thesis explores two complementary materials aimed at achieving this balance: the rational engineering of hierarchically porous silica monolith support and the utilization of renewable chitosan biopolymers as solid catalysts. Together, these studies illustrate how rational control over material structure and intrinsic functionality can be harnessed to simultaneously enhance catalytic performance and align with environmental sustainability. In Publication 1, the focus was on the structural evolution of mesoporosity in hierarchically porous silica monoliths prepared by the Nakanishi method. The study placed particular emphasis on advanced physisorption analyses using argon (87 K) and nitrogen (77 K), complemented by hysteresis scanning, to unravel the development of the mesoporous network under varying hydrothermal treatment temperatures (HTTs). These analyses revealed a systematic expansion of mesopores (8 to 25 nm) while maintaining constant pore volume, indicating a dissolution-reprecipitation mechanism that governs mesopore formation and connectivity. The work provided fundamental insights into how hydrothermal conditions shape mesoporous network, diffusion, and accessibility, establishing design principles for tailoring monoliths for catalytic and separation applications. In Publication 2, chitosan was studied as a renewable heterogeneous organocatalyst for Knoevenagel condensations among various benzaldehydes and ethyl cyanoacetate. High yields were achieved under mild conditions, with efficient catalyst and solvent reuse across multiple cycles. Importantly, the study demonstrated that renewability alone is not enough; optimization of overall process through mild conditions, energy efficiency, and recyclability can make a genuine impact on sustainable synthesis. The approach was successfully optimized to the gram-scale synthesis of an Atorvastatin intermediate, underlining its practical relevance. Together, these publications highlight two distinct but complementary strategies: the controlled engineering of pore structures in silica monoliths for applications such as continuous-flow catalysis and the dynamic functionality of chitosan as a green catalyst. Both approaches contribute to the broader goal of developing efficient, robust, and truly sustainable organocatalytic systems.
Hepatozelluläre Expression von Oberflächenproteinen des Hepatitis-B-Virus führt in BALB/c-Mäusen zur Inhibition von Autophagie
(2025) Imiela, Christoph Sebastian
Autophagie ist ein zentraler kataboler Stoffwechselweg, der den Abbau von intrazellulären Komponenten wie Proteinaggregaten und Organellen vermittelt. Intrazelluläre Erreger haben Mechanismen entwickelt, um dem Abbau durch Autophagie zu entgehen. Das Hepatitis-B-Virus (HBV) nutzt solche Schutzmechanismen und rekrutiert Autophagosomen zur Bildung seiner Virushülle. Bei chronischer Hepatitis-B-Infektion (CHB), die durch eine unzureichende Immunantwort gekennzeichnet ist, bilden sich in infizierten Hepatozyten Aggregate aus Lipiden und HBV-Oberflächenproteinen (HBsAg), bekannt als Milchglashepatozyten (GGHs). Sie sind ein typisches histologisches Merkmal der CHB. Ziel dieser Studie ist es, Zusammensetzung und Entstehung von GGHs und die Auswirkungen von HBV auf Autophagie zu analysieren. Untersucht wurden der Einfluss der antiviralen Interferonantwort, die ER-Stress-Reaktion mit nachfolgender Unfolded Protein Response (UPR) sowie der Einfluss des genetischen Hintergrundes der Mäuse (BALB/c vs. C57BL/6). Grundlage dazu bildete das von Chisari et al. etablierte In-vivo-HBsAg-Überexpressionsmodell. Die transgenen Mäuse exprimierten die HBV-Oberflächenproteine SHBs, MHBs und LHBs in der Leber. Zur Untersuchung der Typ-I-Interferonantwort diente der IRF3/7 Knockout (KO). Genetische Einflüsse wurden anhand von BALB/c- und C57BL/6-Mäusen geprüft. HBs führte unabhängig von Mausstamm und IRF3/7 KO zu ER-Stress und der UPR, welche Autophagie induzieren kann. Der Knockout von IRF3/7 blockiert erfolgreich die Typ-I-Interferonantwort. Allerdings induzierte HBs nur in BALB/c Mäusen eine Interferonantwort, die Autophagie initiieren kann. In IRF3/7 KO und C57BL/6 Mäusen blieben diese Reaktionen aus, verbunden mit massiver Aggregatbildung und GGH Entstehung. HBs hemmt in Mäusen auf BALB/c Hintergrund (BALB/c und IRF3/7 KO) den Abbau durch Blockade später Stadien von Autophagie (gestörter Flux). Dies verhindert den Abbau von HBV durch Autophagie und lässt Autophagosomen akkumulieren, die HBV zur Behüllung benötigt. Ebenfalls akkumulierten durch HBs auch Lysosomen, in denen der Abbau stattfinden würde. Dabei akkumulierten durch HBs mehr Autophagosomen in BALB/c TG als in IRF3/7 KO TG Mäusen. Das legt eine zusätzliche Induktion von Autophagie durch die Interferonantwort in BALB/c nahe. Bei intakter Interferonantwort wird die Aggregatbildung und Bildung von GGHs verhindert. Möglicherweise entsteht dieser Effekt durch eine interferonabhängige Regulation von mTORC1, einem Schlüsselregulator der Autophagieinitiation. Unsere Ergebnisse liefern neue Einblicke in die Interaktion zwischen HBV, Autophagie und der antiviralen Immunantwort und tragen zum Verständnis der Pathogenese der CHB bei.

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