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10 Jahre hüftsonographisches Neugeborenen Screening : Ergebnisse einer Studie über 11887 Neugeborene der Jahrgänge 1985-1994
(2002) Euterneck, Dorothea
Fragestellung: Wie hoch ist die Inzidenz sonographisch diagnostizierter Hüftausreifungsstörungen der Geburtenjahrgänge 1985-1994 derUniversitätfrauenklinik Gießen? In wieweit wirken sich perinatale Risikofaktoren auf die Anzahl der sonographisch gesicherten Hüftausreifungsstörungen aus? Methode: Insgesamt wurden in den Jahren 1985-1994 an der Universitätsfrauenklinik Gießen 11887 Neugeborene im Rahmen des Neugeborenen -Screening hüftsonographisch untersucht. Ergebnisse: Mit einer Inzidenz von 10,16% traten sonographisch auffällige/pathologische Hüftbefunde auf, davon waren 1,2% behandlungsbedürftig. Dieeinzelnen Befunde verteilten sich wie folgt unter den von Graf definierten Hüfttypen: IIa 8,97%; IIb0,03%;IIc 0,16%; IIg 0,24 %IIIa 0,72%; IIIb0,002% und IV 0,05%. Diskussion: Die sonographische Hüftuntersuchung des Neugeborenen ist ein sehr sicheres Verfahren. Ergebnisse können jeder Zeit miteinander verglichen und somit Therapie und Therapieverlauf genau bestimmt werden. Ergebnisse sindObjektivier-und- Reproduzierbar. Schlußfolgerung: Aufgrund der hohen Aussagekraft und Reproduzierbarkeit sonographischer Untersuchungsergebnisse sollten hüftsonographischeScreeninguntersuchungen bei allen in Deutschland geborenen Kindern durchgeführt werden.
2,2´-Methylenverbrückte Bispiperidine : Darstellung und Eigenschaften neuartiger Ligandensysteme
(2008) Grasemann, Franka
Die Arbeit beschreibt Synthesewege zu 2,2 -Methylenverbrückten Piperidinen sowie die Trennung der anfallenden Stereoisomeren und die Darstellung verschiedener Derivate dieser Verbindungsklasse. Mit dem Einsatz als neuartige Liganden sowie der möglichen Verwendung als beta-turn-Peptidomimetika werden mögliche Anwendungen dieser Verbindungsklassen beschrieben.
24 hour hormone and serum electrolyte levels of dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism treated with trilostane
(2007) Lehnert, Claudia
Ten dogs with PDH took part in this study. After confirming the diagnosis, treatment with once daily trilostane was started. On their 10th and 30th day of therapy, the dogs were controlled clinically and an ACTH stimulation test was performed 3 to 4 hours after trilostane dosing. On the 30th day of therapy, the dogs were hospitalized and over 24 hours, blood samples were taken for the measurement of trilostane, ketotrilostane, endogenous ACTH, cortisol, aldosterone, renin and serum electrolytes. On the 10th and 30th day of therapy, clinical improvement was good in all but one dog. Laboratory findings including the ACTH stimulation test results had generally improved on the 30th day of therapy, although some of the parameters still were not within the reference range. None of the patients showed any adverse effects. Nevertheless, on the 30th day of therapy, one of the dogs collapsed suddenly and, although regenerating quickly, was removed from further blood sampling. Trilostane absorption was quick and ketotrilostane was formed immediately. For both substances, peak concentrations were reached 1.5 to 3 (4) hours after trilostane administration. Accordingly, lowest serum cortisol and aldosterone levels were found at nearly the same time points. Although cortisol and aldosterone levels were very low in all dogs, none showed any adverse effects. Because the negative feedback mechanism caused by high cortisol levels was removed, all dogs showed highest endogenous ACTH levels 4 to 8 hours after trilostane dosing. At all time points, all dogs had endogenous ACTH levels well above the reference range. Because there was quite marked inter-individual variation over the 24 hours and in some dogs changes in endogenous ACTH levels were only minimal, its measurement is most likely not useful for the evaluation of therapeutical success of trilostane. Serum renin activity remained rather unchanged during the day. While changes in serum sodium and calcium were insignificant, serum potassium showed some astonishing development: At times when aldosterone was at its lowest concentration and high potassium levels would be expected, potassium levels were low, but nevertheless well inside the reference range. An aldosterone-like effect of trilostane or of accumulating steroid precursors seems possible, although further studies are necessary to verify these hypotheses. This may be one of the reasons why trilostane is more secure in the treatment of PDH than lysodren.
3-Chlorpiperidine als Reagenzien zur Spaltung von DNA
(2008) Roesmann, Rolf
Eines der wichtigsten Ziele der Pharmaforschung des 21. Jahrhunderts ist die Entwicklung neuer, effizienter Wirkstoffe für die Tumortherapie. Viele der dabei verfolgten Ansätze basieren auf Wirkmechanismen, bei denen DNA gezielt geschädigt wird, was zum Absterben des Tumors führt. So alkyliert der bekannte Wirkstoff Azinomycin A DNA, was zu einem Doppelstrangbruch führt. Auch die Verbindung 593A zeigt Wirksamkeit gegen Tumore. Vermutlich basieren beide Wirkstoffe auf ähnlichen Mechanismen, der Alkylierung von DNA durch die vorhandenen elektrophilen Zentren.In der Arbeitsgruppe Göttlich wurde gefunden, dass auch einfache 3-Chlorpiperidine einen Einzelstrangbruch von DNA generieren, vermutlich ebenfalls über eine Alkylierung der DNA durch ein intermediär gebildetes Aziridiniumion. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Reaktivitäten von 3-Chlorpiperidinen genauer untersucht, wobei die erhaltenen Ergebnisse genutzt wurden, um gezielt 3-Chlorpiperidine mit einer hohen Reaktivität gegenüber DNA herzustellen, insbesondere solche Verbindungen welche zwei 3-Chlorpiperidine als elektrophile Zentren in unterschiedlichen Abständen enthalten. Als Leitstruktur für diesen benötigten optimalen Abstand der elektrophilen Zentren, zur Generierung einer Quervernetzung von DNA, wurde die schon oben beschriebene Azinomycin A Struktur als Model genutzt. Die in dieser Arbeit auf einem neuartigen Weg der Iodid-katalysierten Cyclisierung von ungesättigen bis-N-Chloraminen synthetisierten bis-3-Chlorpiperidine wurden in einem nächsten Schritt in Zusammenarbeit mit dem Biochemischen Institut der JLU-Giessen auf ihre Quervernetzungsaktivitäten von DNA an Plasmiden getestet. Besonders hohe Aktivitäten für die Erzeugung eines Doppelstrangbruchs zeigten die aliphatisch verbrückten bis-3-Chlorpiperidin Systeme mit einem Abstand von 5-6 Kohlenstoffen zwischen den beiden elektrophilen 3-Chlorpiperidin Zentren. Die dargestellten esterverbrückten bis-Elektrophile zeigten ebenfalls eine hohe Quervernetzungsrate und selbst starre aromatische Spacer sowie über Cyclohexan verbrückte bis-3-Chlorpiperidine generieren einen Doppelstrangbruch vonder DNA. Neben der Entwicklung einer neuartigen Synthesemethode für die Darstellung von bis-3-Chlorpiperidine wurden in dieser Arbeit erste komplexere asymmetrische polyhydroxylierte 3-Chlorpiperidine dargestellt. In zukünftigen Arbeiten sollten diese Ausgangsverbindungen nicht nur zu einer effektiveren Quervernetzungsrate von DNA führen sondern sie könnten auch als Leitstruktur für die Synthese von Azazuckern wie das N-Butyldeoxynojirimycin genutzt werden.
3-Deazaadenosin hemmt die Entstehung atherosklerotischer Läsionen sowie die Expression von ICAM-1 und VCAM-1 im Tiermodell der apoE-/- Maus
(2007) Ufer, Inga Maren
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die anti-atherogenen Effekte von 3-Deazaadenosin im Tiermodell bei apoE-/- Mäusen im Hinblick auf die Ausbildung atherosklerotischer Plaques und die Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 unter Berücksichtigung verschiedener Ernährungsformen zu untersuchen.Wir waren in der Lage, die anti-atherogene Effekte des 3-Deazaadenosins sowohl unter Standard-Ernährung als auch unter cholesterinreicher Western-Diät nachzuweisen. In der Kontrollgruppe entwickelten apoE-/- Mäuse atherosklerotische Plaques, die die Endotheloberfläche zu 36% bedeckten. Unter oraler Applikation von 3-Deazaadenosin konnten wir eine Reduktion atherosklerotischer Läsionen um 15% (Standard-Ernährung) bzw. 16% (Western-Diät) erreichen. Dies entspricht einer signifikanten Reduktion (p<0,001) der von Plaques bedeckten Endothelfläche. Die Reduktion atherosklerotischer Läsionen ging mit einer Hemmung der endothelialen Expression der zellulären Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 einher, deren Präsenz auf der Endotheloberfläche um 17% (Standard-Ernährung) bzw. 31% (Western-Diät) im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert war. Dies entspricht einer deutlichen, für VCAM-1 signifikanten (p<0,001) Reduktion der Expression dieser Adhäsionsmoleküle auf der endothelialen Oberfläche (2,69 + 0,23 versus 3,52 + 0,51). Aus den vorliegenden Ergebnissen kann geschlossen werden, dass 3-Deazaadenosin in vivo zu einer Hemmung der endothelialen Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 geführt hat.Ob die Hemmung der Entwicklung atherosklerotischer Läsionen auf die verminderte Expression der Adhäsionsmoleküle alleine, oder aber auf synergistische Effekte immunmodulatorischer und antiinflammatorischer Prozesse zurückzuführen ist, muss in weiteren Studien untersucht werden.
371 Exhumierungen : eine Untersuchung aus morphologischer, versicherungsmedizinischer und rechtsmedizinischer Sicht
(2008) Ulm, Kristin
In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse von 371 Exhumierungen aus den Jahren 1967 bis 1998 ausgewertet unter der Fragestellung, ob aussagekräftige morphologische Befunde auch noch nach einer längeren Leichenliegezeit erhoben werden und versicherungsmedizinische Fragen hierdurch beantwortet werden können.Die erhobenen morphologischen Befunde sowohl auf mikroskopischer als auch auf makroskopischer Ebene wurden zu einem Erwartungskatalog zusammengefasst und mit den Ergebnissen der einschlägigen Literatur verglichen. Die Ergebnisse konnten klar darstellen, dass die Durchführung einer Exhumierung auch noch nach einer längeren Leichenliegezeit aussagekräftige Befunde zutage fördert.
3D photogrammetrische Erfassung von kraniellen Volumenänderungen durch Kraniosynostosenoperationen
(2015) Szczukowski, Alexander
Bei dem Krankheitsbild der prämaturen Kraniosynostosen handelt es sich um ein selten vorkommendes klinisches Bild bei Patienten innerhalb des ersten Lebensjahres, welches zu einer zunehmenden Verformung des in diesem Zeitraum sehr stark wachsenden kindlichen Kopfes durch einen frühzeitigen Verschluss einer oder mehrerer Schädelnähte führt. Die Indikationsstellung zur chirurgischen Versorgung ist bislang ebenso wenig valide normiert wie die objektive Erfassung dessen, was durch eine dann durchgeführte chirurgische Schädelumformung resultiert. Eine neuartige Methode der Oberflächenuntersuchung steht nun auch im klinischen Alltag spezialisierter Zentren durch die dreidimensionale Photogrammetrie zur Verfügung. Hierbei wird es möglich, anhand einer multipositionellen Photographie ein genaues Abbild der Kopfform vor und nach einer Remodellations-Operation ohne Strahlenbelastung und artefaktanfällige anthropometrische Untersuchung eines (evtl. wehrhaften) Kindes zu generieren und dieses am Bildschirm und mit einer untersucherunabhängigen Software halbautomatisiert auszuwerten.Inhalt der hier vorliegenden Studie war es nun, 28 Kinder mit dem Krankheitsbild einer prämaturen Kraniosynostose jeweils prä- und postoperativ mit dieser photogrammetrischen Technik zu untersuchen und die durch den Eingriff stattgehabte Veränderung verschiedener kraniofazialer Indizes und Volumina zu erfassen und biometrisch auszuwerten. Das Patientengut setzte sich aus 8 Skaphozephali, 12 Trigonocephali und 8 synostotische Plagiocephali zusammen. Zeitunterschiede im Hinblick auf das Patientenalter zwischen den einzelnen Photoscans wurden durch eine statistische Kovarianzanalyse eliminiert. Das Fehlen von Vergleichsparametern machte eine Aussage zu Signifikanzunterschieden schwierig, allerdings konnten für alle Kinder Verbesserungstendenzen in den jeweils zur Verfügung stehenden und untersuchten Parametern (Cranial Index für Scaphocephali, anteriores Schädelvolumen für Trigonocephali und anteriore Symmetrie-Ratio für Plagiocephali) gezeigt werden. Damit steht mit der strahlungsfreien und nicht invasiven Methode der dreidimensionalen Photogrammetrie ein wertvolles klinisches Instrument zur Ersteinschätzung und Verlaufsbeobachtung synostotischer Schädeldeformitäten bei Säuglingen zur Verfügung. Mit dieser Arbeit wurde es erstmals möglich, Veränderungen, die im Bereich des Kraniums durch eine remodellierende chirurgische Maßnahme entstehen, objektiv festzuhalten, anthropometrisch und statistisch zu Zusammenfassung 86 untersuchen und letztlich anschaulich für Betroffene und deren Angehörige dreidimensional zu illustrieren.
6-monatige Bewegungsstudie unter Durchführung eines Kraftausdauertrainings sowie eines ausdauerorientierten Rehabilitationssportes bei Typ 2 Diabetikern mittels Untersuchung therapierelevanter Parameter
(2017) Hellmann, Stephanie Christine
Regelmäßige körperliche Aktivität ist ein wesentlicher Teil der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Die aktuellen Leitlinien empfehlen sowohl Ausdauertraining als auch Krafttraining und stützen sich bei ihren Empfehlungen auf die bisherige Studienlage. Die Studienlage über die Wirkung eines Krafttrainings, insbesondere als Grundlage einer Trainingsintervention, ist allerdings gering und basiert zumeist auf der Verwendung eines hypertrophieorientierten Krafttrainings. Eine vorausgegangene Studie hat vergleichbare positive Effekte jedoch auch für ein Kraftausdauertraining aufgezeigt. Ein Ausdauertraining erfolgt häufig gerätegestützt, was für den Alltag und die Langzeit-Compliance nicht immer ideal erscheint. Eine Kombination aus einem Kraftausdauertraining mit einem etablierten ausdauerorientiertem Rehabilitationssport könnte ein umfassendes Trainingskonzept darstellen.Das Ziel unserer Studie mit insgesamt 55 Patienten war es, die Effekte eines sechs monatigen gerätegestützten Kraftausdauertrainings sowie einer Erhöhung des Trainingsumfanges durch einen ausdauerorientierten Rehabilitationssport auf die therapierelevanten Parameter bei Diabetes mellitus Typ 2 Patienten zu ermitteln. Dabei erhielten GR1 und GR2 zweimal pro Woche ein Kraftausdauertraining. GR2 erhielt zusätzlich noch zweimal pro Woche einen ausdauerorientierten Rehabilitationssport. Eine signifikante Verbesserung des Hauptparameters HbA1c zeigte sich dabei nur in GR1. Eine Verbesserung des Lipidstoffwechsels konnte hingegen nur in GR2 erreicht werden. Körpergewicht und BMI konnten in GR1 und GR2 signifikant gesenkt werden. Weiterhin kam es in beiden Gruppen auch zu einer signifikanten Abnahme der Fettmasse, jedoch nur in GR1 zu einer signifikanten Zunahme der fettfreien Masse. Ebenso konnte der Ruheumsatz auch nur in GR1 signifikant erhöht werden. Die Muskelkraft hingegen konnte in beiden Gruppen signifikant gesteigert werden. Abschließend lässt sich festhalten, dass die Gruppe mit alleinigem Kraftausdauertraining (GR1) mehr von der Sportintervention profitierte als die Gruppe mit zusätzlichem ausdauerorientiertem Rehabilitationssport (GR2). Einzig für den Lipidstoffwechsel zeigte sich ein zusätzlich positiver Effekt in der Gruppe mit Rehabilitationssport. Der ausdauerorientierte Rehabilitationssport muss insofern mit eingeschränktem Erfolg gesehen werden und bedarf weiterer Überprüfungen. Eine Veränderung des Umfanges oder der Intensität ebenso wie die Durchführung des Rehabilitationssportes an einem separaten Tag könnten positivere Ergebnisse bringen. Ein Kraftausdauertraining kann hingegen weiterhin als Alternative zu den bisherigen Empfehlungen gesehen werden.
A kinetic Fokker-Planck algorithm for simulating multiscale gas flows
(2022) Hepp, Christian
Numerical, aerodynamic analysis of spacecraft requires the modeling of rarefied hypersonic flows. Such flow regimes are usually dominated by broad shock waves and strong expansion flows. In such areas of the flow the gas is far from its equilibrium state and therefore conventional modeling approaches such as the Euler or Navier-Stokes equations cannot be used. Instead, non-equilibrium modeling approaches must be applied. While most non-equilibrium flow solvers are computationally expensive, a recently introduced kinetic Fokker-Planck (FP) method shows the potential of describing non-equilibrium flows with satisfactory accuracy and, at the same time, significantly reducing computational costs. However, the application of kinetic FP solvers was so far still limited to simple, single species gases. The aim of this study is to extend the capabilities of the kinetic FP approach for describing complex gas flows. Particular attention is paid to the modeling of non-equilibrium aerodynamics, as it is relevant for describing spacecraft related gas flows. Methods for describing polyatomic species as well as gas mixtures within the kinetic FP framework are constructed. All models are intensively validated by comparison to already established numerical methods, as well as in comparison to experimental studies. Excited energy states are modeled by a stochastic jump process described by a master equation. This approach allows the description of both continuous and discrete energy levels. Gas mixtures are modeled based on the hard-sphere and variable hard-sphere collision potentials. For both cases, FP models are constructed for an arbitrary number of species. The efficiency of the described models is investigated and different strategies are proposed to use kinetic FP methods efficiently. The expansion of synthetic air from an axially symmetric orifice is numerically reproduced using the developed models and results are compared with experimental measurements. Although the numerical simulations capture several magnitudes of Knudsen numbers, from the continuum flow in the reservoir up to the free-molecular far field, good agreement between simulation and experiment is seen.
"A peece of the world discovered" - John Earles Charakterbilder im gattungs- und mentalitätshistorischen Kontext
(2017) Eilers, Alexander
Im Juni 1628 gab der Londoner Verleger Edward Blount einen schmalen Band mit theophrastischen Typenporträts unter dem Titel "Micro-cosmographie. Or, A Peece of the World Discovered; in Essayes and Characters" heraus. Obwohl der Urheber [the] great and a good man, Dr. JOHN EARLE zunächst unbekannt blieb, erwies sich die in den Folgejahren maßgeblich erweiterte, bis 1732 dreizehnmal wiederaufgelegte Publikation als ein sensationeller Erfolg. Warum sich aber der Autor zeit seines Lebens nie zu seiner Skizzensammlung bekannte, was ihr enigmatischer Titel bedeutet und welchen Einfluss sie auf andere literarische Werke ausübte, sind Fragen, die in der vorliegenden Studie aus gattungs- und mentalitätshistorischer Sicht geklärt werden.
A role for neutrophil granulocytes as afferent signals in immune-to-brain communication during systemic and localized organ-specific lung inflammation
(2024) Hernandez, Jessica Kate
The brain inflammatory response and brain-controlled sickness symptoms, such as fever, involve innate immune system activation through immune-to-brain signaling during systemic inflammatory insults. Neutrophil granulocytes (NG) are a crucial part of the carefully regulated immune system and contribute to the transmission of inflammatory information. Dysregulation of the immune response during an infection can have severe consequences, such as progression to septic inflammation. Indeed, sepsis is characterized by an overwhelming inflammatory response to infection and can be life-threatening or result in long-term impairments due, in part, to poor treatment options. Moreover, neutropenic fever is a severe life threatening condition in immunocompromised patients, such as those that have undergone chemotherapy. Therefore, an anti-inflammatory role for NGs during such inflammatory conditions was hypothesized. This hypothesis is supported by NG-dependent production of specialized pro-resolving mediators (SPM), like resolvin (Rv) E1. For my dissertation project, the role of NGs in two different mouse models of systemic and localized organ-specific lung inflammation was investigated. The first inflammatory model evaluated the effects of neutropenia during severe systemic inflammation. Mice received an intraperitoneal (IP) dose of anti-polymorphonuclear serum (PMN; 1 ml/kg), or normal rabbit serum (NRS) as a control, followed by an IP dose of lipopolysaccharide (LPS; 2.5 mg/kg) or phosphate buffered saline (PBS) 24 h later. The effects on sickness symptoms and peripheral and brain inflammation were investigated. Using a telemetric system, the following physiological parameters were continuously recorded: core body temperature, locomotor activity, and food and water intake. Mice were sacrificed at 4 h or 24 h post-inoculation (p.i.) with LPS and brain and plasma samples were collected. Alterations to peripheral and brain inflammation were assessed by hematological measurements, immunohistochemistry, immunoassays, and RT-qPCR. The second inflammatory model evaluated the effects of genetic omega (ω)-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) enrichment and two different RvE1 receptor (chemerin receptor 23 [CR] or leukotriene B4 receptor [LR]) deficiencies during acute respiratory distress syndrome (ARDS). To investigate the therapeutic potential of SPMs and the role of NGs during ARDS, C57BL/6N mice were bred with (Fat) or without (WT) fat-1 genetic ω-3 PUFA enrichment and crossbred with the RvE1 receptor knock-out (CR KO/LR KO) or unmodified (Norm) mice. Mice were treated with an intra-tracheal (i.t.) instillation of LPS (10 µg/mouse in 50 µl saline) and sacrificed at five different time points: 0 h, 4 h, 24 h, 72 h, or 120 h p.i. Lung, liver, and brain tissues were collected and analyzed by RT-qPCR, multiplex, Western blot, liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS), and immunohistochemistry to assess the peripheral and brain inflammatory response. Interestingly, during severe systemic inflammation, pretreatment with PMN not only reduced circulating levels of NGs but, at higher doses, increased lethality. Moreover, NG recruitment to the brain was attenuated by PMN. All physiological parameters were strongly affected by LPS, but only LPS-induced hypothermia was exacerbated and prolonged in PMN pretreated mice. Indeed, while LPS did increase circulating cytokines, neutropenic mice showed enhanced production of IL-10 as early as 4 h p.i. and by 24 h p.i. plasma levels of CXCL1, CXCL2, IL-10, IL-6, and tumor necrosis factor (TNF) α were all exacerbated in these mice compared to the immunocompetent controls. LPS-induced inflammation in the brain was detectable at 4 h p.i. for inflammatory mediators, enzymes for prostaglandin (PG) E2 synthesis, and markers for activation of inflammatory transcription factors, but these did not persist to 24 h p.i. and were unaffected by PMN pretreatment. However, at 24 h p.i., the mRNA expression of marker proteins for NFκB, STAT3, as well as the enzymes microsomal PGE synthase (mPGES), and cyclooxygenase (COX)2 were generally increased by pretreatment with PMN regardless of LPS treatment. Despite an overall weak PMN effect in the brain, LPS-induced circulating levels of corticosterone were dampened at 4 h but showed a prolonged increase in PMN pretreated compared to NRS pretreated mice. Taken together, these data suggest a peripheral action may be largely responsible for observed alterations in sickness symptoms in neutropenic animals. LPS-induced ARDS resulted in milder inflammation compared to the severe LPS-induced systemic model. The inflammatory response was largely localized to the lung where mediators of inflammation appeared enhanced at 24 h p.i., and alterations by genetic ω-3 PUFA enrichment and RvE1 receptor deficiencies changed over time. These data indicate that both ω-3 PUFA enrichment and RvE1 receptor deficiencies were enough to cause minor alterations in LPS-induced lung inflammation. In contrast, LPS-induced production of inflammatory mediators in the liver was less pronounced. Despite low inflammatory signaling in the periphery (liver), signs of inflammation in the brain were detected in the hypothalamus, similar to the lung with a peak at 24 h p.i. Overall, deficiency in CR had a stronger effect than LR deficiency in the hypothalamus as evidenced by reduced expression of CXCL1 and IL-1β in Fat-CR KO mice compared to Fat-Norm controls. In addition, GFAP expression was increased by CR deficiency regardless of ω-3 PUFA enrichment. Immunohistochemical staining also revealed that NG recruitment to different brain structures were present during inflammation. In combination with the liver’s modest inflammatory response, these effects suggest a minor role of circulating cytokines in lung-to-brain communication. However, NGs trafficking to the brain may contribute to inflammatory signaling from the lung to the brain. Enrichment with ω-3 PUFA and RvE1 receptor deficiencies modulated lipid mediator profiles in the lung and hypothalamus. Such changes in lipids may significantly contribute to lung-brain communication and inflammatory resolution during LPS-induced ARDS. In summary, by analyzing NGs during two different models of inflammation, I found that NGs can be recruited to different brain structures during LPS-induced severe systemic inflammation and ARDS, and potentially participate in immune-to-brain communication. In the case of severe systemic inflammation, neutropenia increases mortality, exacerbates peripheral inflammation, prolongs HPA activation, and worsens inflammatory hypothermia. In this model of inflammation, a peripheral anti-inflammatory action of NGs is most likely contributing to alterations in disease severity. Exaggerated peripheral inflammation during neutropenia could be instrumental in exacerbating sickness symptoms, possibly through interactions with the blood-brain barrier (BBB) or at brain structures with a leaky BBB such as the so-called circumventricular organs. In the milder inflammatory ARDS model, lung-to-brain communication includes low humoral signaling and recruitment of NGs. Both genetic ω-3 PUFA enrichment and RvE1 receptor deficiencies had an effect on the inflammatory response in the lung and hypothalamus. Within the hypothalamus, CR deficiency enhanced GFAP immunoreactivity. The actions of RvE1, as well as ω-3 PUFA enrichment, modulate NG recruitment to the brain most likely through CR. Further investigations into the anti-inflammatory roles of NGs and their ability to participate in immune-to-brain communication are warranted. This will help to gain further insights into underlying mechanisms of the pathophysiology in individuals suffering from neutropenia or when being at risk for brain inflammatory insults as a complication of ARDS.
A twostep affinity purification of nuclear mRNPs
(2020) Wierschem, Christoph
Die Genexpression ist ein hochkomplexer und streng regulierter Prozess, bei dem die Boten-RNA (mRNA) vom Zellkern ins Zytoplasma transportiert und dort übersetzt wird. Ein wichtiger Schritt der Genexpression ist die Bildung eines Komplexes aus einer mRNA und vielen Proteinen , welcher mRNP genannt wird. Ein in S. cerevisiae konservierter Proteinkomplex TREX ist neben der Synthese und dem Export von mRNA auch an der Bildung dieser mRNPs beteiligt. Obwohl in Hefe viele RNA bindende Proteine (RBPs) untersucht sind, ist die Zusammensetzung und die Struktur der nuklearen mRNPs bis heute unbekannt. Da beim Menschen einige Arten von Krebs und neurologische Erkrankungen wie amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ihren Ursprung in der Fehlregulation von Proteinen haben, welche an der mRNP Formation beteiligt sind, ist es essenziell, den Prozess der mRNP Formation in Hefe zu studieren und dieses Wissen auf die menschliche Genexpression zu übertragen. Zur Untersuchung der mRNP Formation in Hefe stellt diese Studie ein Reinigungsprotokoll für nukleare mRNPs vor. Das Ziel ist die Reinigung eines spezifischen nuklearen mRNP. Das Wort spezifisch beschreibt, dass nur Kopien eines mRNPs von einer zuvor ausgewählten mRNA aus dem Zellextrakt gereinigt werden. Im ersten Schritt werden alle nuklearen mRNPs über eine Affinitätsreinigung angereichert. Dies geschieht über die Selektion nach der 5‘ Kappe der mRNAs. Im nächsten Schritt wird die mRNA von CCW12 oder ILV5, deren mRNPs gereinigt werden sollen, durch einen biotinylierten 2'-O methylierten Antisense-Oligonukleotid erkannt und gebunden. Zur Verbesserung der Reinigung wurden unterschiedliche Inkubationszeiten und Temperaturen, sowie verschiedene Puffer getestet. Um die Auswirkung der Änderung auf die Reinigung zu untersuchen, wurden die mRNA Level mit qPCR bestimmt und die aufgereinigten Proteine auf Western Blot analysiert. Des Weiteren wurden die gereinigten mRNP Komplexe unter dem Elektronen Mikroskop (EM) untersucht. Es wurden Partikel gefunden, die in Form und Größe den Voraussagen für CCW12 mRNPs in der Literatur entsprechen. Das hier veröffentlichte Protokoll kann zur Reinigung jedes spezifischen nuklearen mRNP verwendet werden. Die gereinigten Proben dienen der weiteren Charakterisierung des mRNP. Dazu zählen unter anderem die Bestimmung der Masse, der Struktur und die Ladung des Komplexes. Das Verständnis der mRNP Formation und das Wissen über jeden Zustand des Komplexes während seien Lebens-Zyklus liefert möglicherweise Antworten auf die Frage, warum Proteine, die für die mRNP Formation beim Menschen verantwortlich sind, zur Ausprägung diverser Krebsarten und neurologischer Krankheiten beitragen.
A-kinase anchoring proteins AKAP1, -4, -10 and -11 with different subcellular localizations in Sertoli cells and their roles in male fertility
(2016) Wang, Wenwen
Sertoli cells in the testis regulate spermatogenesis and are involved in the molecular pathogenesis of male infertility, an increasing problem worldwide. They are controlled by testosterone and FSH signaling, which increases the intracellular cAMP-levels, leading to the activation of protein kinase A (PKA) and downstream phosphorylation events. Compartmentalization of PKA-dependent phosphorylation is controlled by a variety of distinct A-kinase anchoring proteins (AKAPs), tethering PKA by high affinity binding to a particular subcellular location. In this respect, it is of interest that rat AKAP220, partially homologous to the AKAP11 family, was described in peroxisomes of rat Sertoli cells, essential organelles for maintenance of normal lipid homeostasis and spermatogenesis regulation in this cell type. Therefore, the aims of this thesis were to analyze the effects of FSH treatment on peroxisomal gene expression, to characterize the effect of PKA-AKAP220 signaling on peroxisomes and to eventually discover new AKAP family members localized in this cell organelle or in mitochondria in Sertoli cells. Mouse TM4 Sertoli cells were used as cell culture model system to study the effects of FSH signaling on the peroxisomal and mitochondrial compartment. Since it is well established in the literature that the mitochondrial steroidogenic acute regulatory protein (StAR) is stimulated by LH-receptor/PKA-AKAP-signaling in testicular Leydig cells, the Star mRNA expression was assessed in TM4 Sertoli cells. Indeed, the Star gene was expressed in TM4 Sertoli cells and its expression level was also FSH-regulated. With optimized cell culture and FSH-treatment conditions, the gene expression for a variety of peroxisomal biogenesis and metabolic proteins was analyzed. FSH-treatment induced the expression of Pex11alpha, Pex13, Cat, Acox2, and Abcd2 mRNAs, encoding proteins involved in proliferation, matrix protein import, ROS and lipid metabolism in peroxisomes, demonstrating that the organelle is influenced by FSH signaling. To verify the peroxisomal localization of AKAP220 (=AKAP11) and to study its effects on FSH-PKA-mediated spermatogenesis regulation, this protein was localized with a commercial antibody in different subcellular fractions and highly purified peroxisomes of TM4 cells. However, our follow-up experiments with Western blots, bioinformatic evolutionary tree analysis for conserved PTS1 signals in AKAPs, and sequence alignments between Akap11 cDNA and genome sequences revealed that the reported cloned rat Akap220 cDNA as well as the subsequent results of AKAP220 subcellular localization were artifacts. Furthermore, during the series of experiments on rat Akap11 mRNAs in our laboratory, total RNA from a variety of rat tissues was isolated and the tissue-specific Akap11 gene expression was analyzed with specific sets of primer pairs, which revealed the highest Akap11 mRNA levels in the testis, pituitary, total brain and spleen and intermediate levels in liver, lung, heart and skeletal muscle. The same primers were used for subcloning parts of Akap11 in plasmid vectors for in vitro transcription of DIG-labelled cRNA-probes for Akap11 as well as corresponding mRNA controls. A non-radioactive Northern blot method was established, which can be used for future experiments on alternative splicing of Akap mRNAs.
An ab initio approach to spin transport in magnetic tunnel junctions with disorder
(2015) Franz, Christian
In this work we investigate the spin(-dependent) transport in FeCo/MgO/FeCo magnetic tunnel junctions (MTJ) using advanced ab initio methods. Here, a special focus lies on the impact of the disordered alloy leads with varying Co concentration.The central effect in these MTJs is the dependence of the tunneling probability of the conduction electrons on their symmetry character (symmetry selection); this is a result of the epitaxial MgO barrier. In combination with the band structure of the ferromagnetic leads, this leads to a giant tunnel magnetoresistance (TMR) and highly spin-polarized currents. The latter are beneficial for the efficient generation of spin-transfer torque (STT) and other applications. These effects are illustrated in detail for the system with pure iron leads. We also discuss other effects that are important, e.g. the interface resonance states. The discussion is then extended to FeCo leads using a realistic description of the disordered alloys, which includes the effects of disorder scattering. We discuss the interplay of the coherent tunneling and the disorder scattering in the leads and also the effects of the band filling and their impact on the (spin) transport. The TMR and STT are investigated in the full concentration range and for a large range of bias voltages. Here, the consistent study of the MTJ with iron leads provides a starting point and a solid basis for the profound understanding of the observed dependencies. These are traced back to the underlying physical effects and contributing states using a combination of advanced techniques.The theoretical prediction of the giant TMR (Butler 2001), i.e. a large increase in the resistance when switching the alignment of the magnetizations in the ferromagnetic leads from parallel to anti-parallel, has inspired a large interest in coherent MTJs. They are now widely used as magnetic field sensors, e.g. in the read heads of hard disk drives. MTJs are also used in MRAM, where the STT provides an efficient switching mechanism. Further, magnetic tunnel contacts are an important element in many proposed spintronic devices. While experiments usually consider FeCo alloys as lead material, the theoretical investigations so far only considered ordered materials.Here, we discuss the impact of the disordered leads of the MTJs based on ab initio calculations. The transport is described using non-equilibrium Green´s functions. For the disordered leads we use the coherent potential approximation, which provides an efficient and accurate description of the alloys including the effects of disorder scattering. These methods (including the necessary vertex corrections for transport calculations and the restricted alloy averages) are derived and discussed in this work. They provide a detailed picture of the transport processes in the presence of disorder.This shows that the disorder scattering interferes with the symmetry selection in the barrier leading to a reduction of the TMR. However, a detailed investigation reveals that the concentration dependence of the TMR (at zero bias voltage) is controlled by a combination of several effects including also band filling and interface resonance states. At higher bias voltages the TMR is increasingly influenced by minority states above the Fermi-energy with a high tunneling probability. For Co leads these lead to a fast decrease of the TMR with increasing bias voltage.The STT is a torque exerted on the magnetizations by electrons which cross the barrier at non-collinear alignment. The component of the STT in the plane spanned by the magnetizations is most important for the switching and can be accurately described by a model in terms of spin currents. This allows us to understand the concentration and bias dependence in terms of effects which are also observed for the TMR. In particular, this explains the observed linear bias dependence at low bias, which is independent of the concentration, and also the strong asymmetric deviations at large bias and high Co concentrations. The out-of-plane component is an even function of the bias voltage and shows a weak concentration dependence.
Ab initio description of lattice dynamics in oxide semiconductors
(2017) Giar, Marcel
As non-toxic and sustainable materials the system of binary oxide semiconductors Cu2O, Cu4O3, and CuO is in the focus of current research, e.g., for solar-cell applications. The objective of this work is to analyse the vibrational and Raman spectroscopic properties of these binary semiconductors using ab initio methods (density functional theory).The phonon dispersions of polar semiconductors display a splitting in frequency of the longitudinal optical (LO) and transversal optical (TO) infrared active modes (LO-TO splitting) in the limit of vanishing phonon wave vector. This traces back to long-ranged dipole-dipole interactions present in these crystals. The theoretical treatment of these interactions requires the usage of certain correction schemes for the dynamical matrices. Two methods implementing these corrections [Phys. Rev. B 55, 10355 (1997) (Gonze s method); J. Phys.: Condens. Matter 22, 202201 (2010) (Wang s method)] are employed. Gonze s method, which is traditionally in the framework of density function perturbation theory, is shown to be applicable together with the real space method. Both correction schemes are compared using the insulator CaF2 as test system. The evolution of the phonon frequencies of the modes showing LO-TO splitting close to the Brillouin zone centre in many cases is better described by Gonze s method. Wang s method, on the contrary, can introduce artificial features in the phonon dispersion.The phonon dispersion and derived quantities of all three copper oxide phases are calculated and compared to experiment. It becomes particularly clear that the corrections following Gonze s method are necessary to obtain agreement with experimentally determined phonon dispersions. Good agreement with experiment is obtained for the vibrational contributions to the specific heat and the entropy. Based on Gonze s method the velocities of sound are calculated along several directions also yielding good accordance with experiment.The focus of the Raman spectroscopy investigations is on Cu4O3 and CuO. Cu4O3 is not too extensively studied theoretically as well as experimentally, and for CuO different crystal structures must be considered for room temperature (RT) and low temperatures (LT) (below 213 K). While group theory predicts three Raman active modes for CuO at RT additional modes appear in the experimental LT Raman spectrum [Phys. Rev. B 52, R13130 (1995)]. The appearance of the extra Raman active modes can be explained by a local symmetry lowering of the atomic positions compared to the RT structure owing to a change in the antiferromagnetic ordering. Additional measured Raman active modes can be identified in the calculations; more extra modes are calculated than measured, while each of those not visible in experiment shows a small intensity in the calculated Raman spectrum. Additionally, a rather different behaviour of the Raman intensities of the modes common to both the RT and the LT structures as a function of the laser energy is found. For Cu4O3 the dependence of the Raman intensities on the crystal orientation and the chosen polarisations are investigated in detail. Particularly, the totally symmetric A1g mode has noteworthy angular intensity dependence since it depends on the relative phase of the complex-valued Raman tensor elements. The effect of hydrostatic pressure is also studied showing that the frequencies of the Raman active modes are very sensitive to the exerted pressure.
Ab initio Description of Materials Properties: An Application to Thermoelectric and Raman Scattering Phenomena
(2019) Guerra-Castro, Juan Manuel
The need of efficient and sustainable alternatives to raw materials for technological applications has driven an intense research effort in the field of materials science. The scientific strategies aim to replace or supplement conventional power production by alternative technologies like thermoelectric generators or solar cells. During my doctoral track, within the Research Training Group (RTG) 2204 "substitute materials for sustainable energy technologies", I performed theoretical - ab initio - calculations of materials properties. For that purpose, I used density functional theory (DFT) techniques to find the energy eigenvalues of the physical quantum system, and the charge density. My calculations allow me to determine the electronic parameters of thermoelectric materials, and the Raman spectral properties of graphene. For thermoelectric conversion, I studied magnesium silicide that shows enhanced thermoelectric performance when silicon is substituted by germanium or tin. Within the KKR formalism, I studied the full-relativistic effects on the electronic bands. For treating substitutional alloy systems, I used the in-site (single-cell) coherent potential approximation (CPA) to map a band structure for any intermediate composition and thereby to extract the electronic parameters. These results allow me to interpret the structural instability found in intermediate alloys, the variation of band gaps, and parabolic band effective masses with the composition. This change is nearly linear for substitutions between silicon and germanium, but non-linear terms - or deviations from Vegard´s law - appear when silicon or germanium is substituted by tin. At a particular intermediate composition, I describe the degeneracy of the conduction bands that has been shown to enhance the electronic transport properties of the n-type samples, not present in the substitution between silicon and germanium. For the interpretation of the Raman spectra in graphene samples, I compute the phonon frequencies and electronic band structures. Graphene, besides its rich physical properties, present a cheaper and more efficient alternative for carbon-based technologies. Raman spectra is a powerful method to characterize defects in these materials, i.e., boundaries, stacking, ripples, etc., through the scattering of an external light source. For non-crystalline materials, a defect-induced Raman mode, or the D-mode, is activated involving phonons away from the zone center. I compute the Raman shifts of the D mode using a resonant process that involves the intra-valley inelastic dispersion with a phonon and the elastic scattering of the defect, which explains very well the dispersion observed for different light energies. For small size samples, I describe the effect of the boundary on the Raman spectrum using a phonon-confinement model that relax the phonon conservation rules and broadens the Raman signals. In general, my calculations show a very good agreement with available experimental trends and provide intermediate data not yet reached. Therefore, these findings have served to interpret the experiments and to predict new possible results.
Ab initio description of transport in nanostructures including electron-phonon coupling
(2018) Mahr, Carsten Eberhard
The ongoing trends toward miniaturization and exploitation of non-classical degrees of freedom severely challenge the available methods for the theoretical description of electronic devices, because in realistic situations both quantum-mechanical effects as well as phase-breaking scattering events must be taken into account. The objective of this work is to assist the endeavor to improve electronic and spintronic appliances by implementing a numerical scheme making predictive nanoscale device modeling from first principles affordable.A thorough mathematical and physical discussion regarding the treatment of phase-breaking scattering events - particularly those due to the electron-phonon interaction - in ab initio electronic transport calculations yields the basis for the advocated computational scheme. This method is characterized by the usage of suitable additional self-energies in the Keldysh formulation of the non-equilibrium Green´s function formalism (NEGF) as implemented in a Korringa-Kohn-Rostoker (KKR) electronic structure code. The evaluation of the transmission probability is performed by means of the Landauer-Büttiker theory. Depending on the problem at hand, we propose two methods to obtain the necessary energy-resolved electron-phonon self-energies: In case of non-magnetic metals, a wave-vector integration of bulk self-energies obtained from third-party codes is introduced. Alternatively, we describe a self-energy fitting procedure to spin-resolved ab initio resistivity data. If the effects of thermal expansion are taken into account (e.g., in the framework of the Debye-Grüneisen theory), we show that the suggested method provides very accurate results for the temperature-dependence of electronic transport properties in both complex nanostructures as well as bulk-like macroscopic devices up to very high temperatures.We verify the correctness of the implementation and study the validity of the calculational scheme by carefully analyzing the required numerical precisions in the bulk-like metallic systems copper, aluminum, and - to some extent - iron. The electron-phonon induced electron linewidth is calculated. Subsequently, we evaluate the temperature-dependent resistivity and compare to both experimental data and to results obtained using other methods based on first principles, notably the lowest-order variational approximation (LOVA) to the Boltzmann formalism and the alloy analogy. For all three materials we find the Landauer formula to be valid in the considered temperature regime of up to 900 K. Further, in the limit of macroscopic device lengths, Ohm´s law emerges. In the studies on copper and aluminum, the strong influence of thermal expansion on the resistivity is traced back to the vibrational degrees of freedom. This provides evidence for the validity of the quasi-harmonic approximation in case of simple metals and illustrates the importance of accurate phonon calculations. We argue that GGA exchange-correlation functionals are hence to be preferred over local approximations if experimental lattice constants are used. In the low temperature regime, however, small deviations of the Fermi surface triangulation used in the wave-vector integration determine the accuracy of the results.In order to study the applicability of the proposed method in the context of complex nanostructures, the understanding of the mechanisms giving rise to resonant tunneling in Fe/MgO double barrier magnetic tunnel junctions is confirmed and improved: The strong localization of Δ1 quantum well states mimics the one-dimensional situation and induces strong asymmetric peaks in the energy-resolved transmission. These peaks are palmed off with increasing temperature and become more symmetric in energy. We show that the resonant behavior in the current-voltage characteristics reduces likewise and in accordance with experimental data. This is related to an increase of the electron linewidth on the one hand, and a broadening of the electron distribution functions on the other hand. Further, and still in accordance with the experiment, phase-breaking scattering in the metallic leads is found to decrease the resistance of the device.
Abfall - eine Tatsache ohne Meinung
(2003) Pick, Daniel
Ziel und Aufgabe dieser Arbeit ist eine Typenbildung bezüglich des Abfallverhaltens. Die ersten vier Kapitel entwickeln einen Zugang zu Abfall. Abfall wird als eine Metapher für diePostmoderne gehandhabt. Dieses Bild vermag es, die Opposition von Materie/Abfall und Geist/Vernunft zu veranschaulichen und kann gleichzeitig zeigen, dass diese Oppositionhistorisch gewachsen, also nicht alternativlos ist. In diesen ersten vier Kapiteln wird eine Analogie zwischen der Entwicklung hin zu abstrakteren Weltbildern, und der zunehmendenEntwertung von Materiellem, Körperlichem ausgearbeitet. Im fünften Kapitel werden die Weltbilder dann mit unterschiedlichen Idealtypen gleichgesetzt. Je nachdem, wie eine Personmit den Ansprüchen der Moderne umgeht, genauso soll auch sein Verhalten gegenüber dem Komplex, der Metapher Abfall sein. Diese These kann dann in der Empirie plausibelgemacht, jedoch nicht bewiesen werden. Ausgehend von den relevanten Wahrnehmungsformen von Abfall, wird dieser in Interpretation der Theorie Bruno Latours als Tatsache ohne Meinung definiert. Als solcher wird er nichtwahrgenommen. Abfall ist das Komplementär von Weltbildern, insofern als dass er aus ihnen herausfällt. Als Weltbild wird das Verhältnis zum Abfall Typen zuordenbar. Die Moderne bringt zwei Typen hervor (in Abgrenzung zu einem vormodernen Typus). Diese beiden Typen versinnbildlichen in ihrer Ausprägung, die zwischen Ambivalenz und Eindeutigkeit changiert, das moderne Abfalldilemma: ,Entweder man verdrängt die Auswirkungen des Konsums, oder man schränkt die Teilhabe an der gesellschaftlichen Wirklichkeit ein und abstrahiert vonseiner Alltagsumgebung, um universalen Erfordernissen gerecht zu werden.
Abformgenauigkeit hydrophilisierter und konventioneller Elastomere im trockenen und feuchten Milieu
(2000) Leßmann, Veronika
Die Abformung nimmt auch gegenwärtig noch eine zentrale Stellung zwischen zahnärztlicher und zahntechnischer Tätigkeit ein. Sieinformiert den Zahntechniker über die Situation im Mund. Ohne Abformung ist die Herstellung eines Arbeitsmodells, auf dem derZahnersatz gefertigt werden kann, derzeit nicht möglich. Der Erfolg einer Abformung hängt im großen Maße von klinischen Parametern, wie Speichel oder Sulkusblutung ab. Die derzeitgebräuchlichsten Abformmaterialien, die A-Silikone, haben allerdings ihre Grenzen im feuchten Milieu, weshalb die Hersteller versuchendiese Materialien zu hydrophilisieren (wasserfreundlich zu machen). Die Hydrophilie wurde früher mittels Kontaktwinkelmessung beurteilt.Diese läßt allerdings hinsichtlich der für die Praxis relevanten Frage nach der Benetzungsfähigkeit zum Zeitpunkt der Applikation, also zuBeginn der Vernetzungsreaktion, keine Aussage zu, weil die A-Silikone erst am Ende der Vernetzungsreaktion ihre größte Hydrophilieerreichen. Deshalb entwickelte Prof. Dr. Wöstmann zusammen mit B.Uhlig ein Sulkusfluid-Flow-Modell (S.F.M.) zur Untersuchung vonAbformmaterialien. Das S.F.M. stellt die klinische Situation bestmöglich nach und läßt umfassende, standardisierte Versuche zu. Aufdiesem Modell werden in der vorliegenden Studie neue Elastomere (ein konventionelles K-Silikon, sechs hydrophilisierte A-Silikone, davonein Wachssilikon und ein neuartiges Versuchsmaterial, der Silico-Polyäther), mit Korrektur-, Doppelmisch- oder Einphasen-technik auf ihrVerhalten im feuchten Milieu untersucht. Dabei wird die Affinität zu Blut bzw. Plasmaexpander (beide haben ähnliche rheologischeEigenschaften) besonders im dünnfließenden, noch nicht ausgehärteten Zustand des Materials unter-sucht. Nach Abformung,Modellherstellung und Gießen einer Krone werden Kronenrandspaltmessungen unter einem Makroskop vorgenommen. DerKronenrandspalt dient als Kriterium für die Qualität der Abformung. Ergebnis der Untersuchungen ist, daß die meisten neuen A-Silikone hydrophiler sind als ihre Vorgänger, viele aber nicht die Hydrophiliedes K-Silikons erreichen.
Abhängigkeit der Restenoserate des Corotec C1 Koronarstents vom Inflationsdruck
(2005) Rolf, Andreas
Hintergrund Das Problem der Restenose beschäftigt die interventionelle Kardiologie seit ihrer ersten Stunde(3). Mit Einführung der Stents gelang es, die Restenoserate im Vergleich zur PTCA um etwa 10% zu senken, sie bleibt aber mit 25-30% unakzeptabel hoch (5)(6). Es gilt daher, Faktoren zu finden, die die Häufigkeit des Auftretens koronarer Restenosen beeinflussen. Ein solcher Faktor, der zudem gut kontrollierbar ist, ist der Inflationsdruck der Stents. Die In Stent Restenose ist Folge einer Kaskade inflammatorischer und proliferativer Prozesse, die mit einer Endothelschädigung beginnt und über Thrombozytenaktivierung sowie Leukozytenadhäsion/Migration zur Proliferation von glatten Muskelzellen führt, die schließlich Extrazellulärmatrix sezernieren und so zur Neointimaproliferation beitragen (26). Darüberhinaus konnten Kornowski et al. zeigen, dass ein proportionaler Zusammenhang zwischen Endothelschaden und Neointimaformation besteht (33). Demnach wäre bei der Hochdrukimplantation ein großer Verlust des initial gewonnenen Lumens zu erwarten. Dem widersprechen Befunde von Colombo et al. die in intravaskulären Ultraschallstudien nachweisen konnten, dass die Thrombozytenaggregation umso geringer ausgeprägt ist, je höher der Inflationsdruck gewählt wurde (12). Da die Thrombozytenaggregation der erste Schritt der oben beschriebenen Kaskade ist, wäre demnach ein Vorteil der Hochdruckimplantation zu erwarten. Die Befunde aus klinischen Studien hierzu sind uneinheitlich. So konnten Goldberg et al. einen Vorteil der Hochdruckimplantation nachweisen (52) während Akiyama et al. keinen Einfluß des Inflationsdruckes finden konnten (51). Beide Arbeiten waren retrospektive Analysen. Eine prospektive Analyse, von Dirschinger et al., zeigt ebenfalls keinen Unterschied zwischen Hoch- und Niedrigdruckinflation (53). Einschränkend muss man aber sagen, dass in dieser Studie auch Palmaz Schatz Stents verwendet worden sind, für die in einer Studie von Sick et al. bereits eine Abhängigkeit der Restenoserate vom Inflationsdruck ausgeschlossen werden konnte (49). Ziel der vorliegenden Arbeit Der Nettoeffekt der beiden oben beschriebenen morphologischen Effekte der Hochdruckimplantation auf die binäre Restenoserate sollte in dieser prospektiven, randomisierten Studie untersucht werden. Als primäre Enpunkte wurden neben der binären Restenoserate die angiographischen Parameter Acute Gain, Late Lumen Loss und Net Gain definiert. Sekundäre klinische Enpunkte waren Reintervention der Zielläsion, Reintervention eines anderen Gefäßsegmentes, MI, Tod und die Anginaklassifikation der CCS. Ergebnisse 95 Patienten mit koronarer Ein- und Mehrgefäßerkrankung sowie stabiler oder instabiler Angina wurde rekrutiert und randomisiert einer der beiden Treatmentgruppen niedriger Inflationsdruck (8-10 atm) oder hoher Inflationsdruck (14-16 atm) zugewiesen. 80 Patienten davon standen zur Follow Up Untersuchung zur Verfügung. Davon 38 der Niedrigdruckgruppe und 42 der Hochdruckgruppe. In der Niedrigdruckgruppe traten bei 14 Patienten Restenosen auf, in der Hochdruckgruppe dagegen nur bei 7 Patienten, damit zeigte sich eine signifikant niedrigere binäre Restenoserate der Hochdruckinflation (p < 0,041). Auch in der multiplen logistischen Regressionsanalyse konnte ein signifikanter Einfluß des Inflationsdruckes auf die Restenoserate nachgewiesen werden. Bezüglich der angiographischen Parameter konnte kein signifikanter Unterschied beider Gruppen nachgewiesen werden. Acute Gain 8-10 atm 2,5 ± 0,77 mm vs. 2,39 ± 0,63 mm 14-16 atm ns; Late Lumen Loss 8-10 atm 1,37 ± 0,91 mm vs. 1.09 ± 0,86 mm 14-16 atm ns; Net Gain 8-10 atm 1,2 ± 0,8 mm vs. 1,4 ± 0,78 mm 14-16 atm ns. Bezüglich der klinischen sekundären Endpunkte zeigte sich lediglich bei der Anginaklassifikation eine Tendenz zu weniger pectanginösen Beschwerden at follow up der Hochdruckgruppe, diese war aber ebenso wenig signifikant wie die Unterschiede der übrigen klinischen Parameter. Schlußfolgerung In unserer prospektiven, randomisierten Studie konnte ein signifikanter Vorteil der Hochdruckdilatation gezeigt werden. Der Late Lumen Loss als angiographischer Surrogat Parameter der Neointimaproliferation wies keinen signifikanten Unterschied auf. Das bestätigt die Überlegenheit hoher Inflationsdrücke trotz des damit verbundenen stärkeren Proliferationsreizes. Für den klinischen Alltag kann damit gefordert werden bei der Stentimplantation Inflationsdrücke von 14 atm und mehr einzusetzen.

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