Dissertationen/Habilitationen

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Eltern mit psychischen Erkrankungen: Eine Untersuchung von Erziehungsverhalten und Erziehungsstress und deren Bedeutung für die transgenerationale Transmission psychischer Störungen
(2023) Seipp, Vanessa; Schwenck, Christina; Billino, Jutta
Ziel dieser Dissertation war es, zum Verständnis der TTPS (Transgenerationale Transmission psychischer Störungen) beizutragen. Dazu wurden Erziehungsverhalten sowie Erziehungsstress untersucht, die, vermittelt über die Eltern-Kind-Interaktion auf das Erkrankungsrisiko von Kindern wirken. Das Dissertationsprojekt hat gezeigt, dass Erziehungsverhalten und Erziehungsstress als Risikofaktoren in der TTPS identifiziert werden können. Eltern mit psychischen Störungen zeigen häufiger maladaptives Erziehungsverhalten im Vergleich zu Eltern ohne psychische Störungen, welches wiederum in positivem Zusammenhang mit kindlicher Psychopathologie steht. Auch in der Interaktion mit ihren Kindern zeigen Eltern mit psychischen Störungen häufiger maladaptives Verhalten. Dabei weist intrusives Verhalten der Eltern einen positiven Zusammenhang zur kindlichen Psychopathologie und somit besondere Relevanz in der TTPS auf. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sowohl Eltern mit psychischen Störungen als auch ihre Kinder von Interventionen zur Verbesserung ihres Erziehungsverhaltens profitieren könnten. Weiterhin kann daraus geschlossen werden, dass diese Interventionen auch für Eltern, die weniger belastet bzw. nicht erkrankt sind, wirksam sein können, da psychopathologische Symptome ihrer Kinder reduziert werden können und somit zu einer gesunden Entwicklung beigetragen werden kann. Neben der Verbesserung des Erziehungsverhaltens sollten Interventionen zudem die Reduktion von Erziehungsstress adressieren, da Erziehungsstress ebenso in positivem Zusammenhang mit kindlicher Psychopathologie steht. Ein wesentlicher Inhalt sollte hierbei die Modifikation elterlicher Wahrnehmung und Bewertung hinsichtlich des Verhaltens ihrer Kinder bzw. der Beziehung zueinander sein. Diese unterscheidet sich zum einen zwischen Eltern mit und ohne psychische Störungen und steht zum anderen in Zusammenhang mit kindlicher Psychopathologie. Neben dem Erziehungsverhalten spielen demnach auch Aspekte wie das internale Erleben von Eltern eine Rolle in der TTPS. Weiterhin lässt sich schlussfolgern, dass Eltern mit psychischen Störungen von spezifischen Interventionen, insbesondere im Hinblick auf die Förderung von sozialer Unterstützung und Unterstützung in der Partnerschaft sowie von Interventionen zum Umgang mit Stress, profitieren würden. Die Ergebnisse des Dissertationsprojekts liefern somit zum einen Ansatzpunkte für spezifische Interventionsprogramme für Eltern mit psychischen Störungen und weisen gleichzeitig auf den Nutzen bestehender Interventionen hin, welche präventive Interventionen für COPMI wie auch COPWMI darstellen können. Um die Weitergabe psychischer Störungen von Eltern auf ihre Kinder zu unterbrechen, ist sowohl die Entwicklung spezifischer Interventionen, als auch eine breitere Zugänglichkeit zu bereits bestehenden Interventionen vonnöten, wie die Ergebnisse dieser Dissertation verdeutlichen.
Social Media und geistige Behinderung. - Chancen und Risiken im Förderschwerpunkt geistige Entwicklung.
(2024-04) Seibert, Nils; Stöppler, Reinhilde; Jeltsch-Schudel, Barbara
Social Media stellen eine neuen Teilhabebereich dar, in dem Schüler*innen mit dem Förderschwerpunkt geistige Entwicklung mit Barrieren konfrontiert sind (vgl. Bosse &Hasebrink 2016; vgl. Borgstedt & Möller-Slawinski 2020). Transnationale oder soziale Ungleichheiten bezüglich der Internetnutzung im Allgemeinen werden mit dem Begriff des Digital Divide umschrieben (vgl. Marr & Zillien 2020; vgl. Goggin 2018). Menschen mit Behinderungen sind bei der Internetnutzung ebenfalls von einem Digital Divide betroffen (vgl. Bosse & Hasebrink 2016, vgl. Goggin 2018). Im Zuge dessen stellt sich die Frage nach dem Social-Media-Nutzungsverhalten von Schüler*innen mit dem Förderschwerpunkt geistige Entwicklung. Diese Frage wird in der vorliegenden Publikation durch einen qualitativen Zugang in das Forschungsfeld beantwortet (vgl. Brüsemeister 2008). Über den Begriff der Medienkompetenz (vgl. Baacke 1997) werden benötigte Kompetenzen hergeleitet, wodurch die Zielgruppe Teilhabe an Social Media erfahren kann. Weiterhin werden primär die Potenziale des Phänomens Social Media für die Förderschule mit dem Förderschwerpunkt geistige Entwicklung fokussiert. Mittels problemzentrierter Interviews (vgl. Witzel 2000) und Autoethnographie (vgl. Adams et al. 2015) werden Erkenntnisse zur aktuellen Social-Media-Nutzung der Zielgruppe erhoben. Hierbei kommen Schüler*innen mit dem Förderschwerpunkt geistige Entwicklung in den Interviews selbst zu Wort. Die Darstellung der Ergebnisse schließt mit expliziten Handlungsempfehlungen für pädagogische Fachkräfte im Umgang mit Social Media ab.
Assoziation eines MHC I-Verlustes mit der Lokalisation und Anzahl zytotoxischer Lymphozyten im HPV-assoziierten Oropharynxkarzinom
(2023) Tosun, Saskia Carolin; Wittekindt, Claus
Kopf-Hals-Tumoren sind weltweit die 6-häufigste Tumorerkrankung. Hiervon bildet das Oropharynxkarzinom den größten Anteil. Als Hauptrisikofaktoren gelten chronischer Tabak- sowie Alkoholkonsum, aber auch eine persistierende Infektion mit einem „high risk“ Humanen Papilloma Virus. Ein HPV-assoziiertes Oropharynxkarzinom ist bekanntlich mit einem besseren Patientenüberleben assoziiert, welches sich auch in dieser Arbeit bestätigen ließ. Ein Teil der viralen Onkogenese ist der Verlust des Oberflächenrezeptors MHC I. Dies führt zu einer fehlenden Antigenpräsentation auf der Zelloberfläche – einem Virus-induzierten „immune escape“ der Tumorzellen. Durch das Fehlen dieses Rezeptors ist jedoch wiederum eine Aktivierung zytotoxischer Natürlicher Killerzellen möglich, was in dieser Arbeit näher untersucht wurde. Wir konnten zeigen, dass eine Assoziation zwischen positivem HPV-Status, einem b2M Verlust, sowie der Anwesenheit GZMB+ Zellen besteht. Ein Verlust des b2M sowie das Vorhandensein Granzym B+ Zellen war mit einem besseren Überleben der Patienten assoziiert. In Subgruppen stratifiziert nach dem HPV-Status, zeigte der b2M-Verlust jedoch keinen Einfluss auf das Überleben. Dagegen war in der Gruppe der HPV assoziierten Oropharynxkarzinome die Präsenz GZMB+ Zellen mit einem signifikant besseren Überleben assoziiert. In einer multivariaten Analyse der Risikofaktoren wurden der HPV-Status, das Alter, der ECOG-Status, der Alkoholkonsum sowie das T-Stadium als unabhängige Einflussfaktoren auf das Gesamtüberleben von Patienten mit OSCC bestätigt. Aus den Faktoren „b2M-Verlust“ sowie dem Vorhandensein GZMB+ Zellen wurde eine Kombinations-Variable gebildet, die einen funktionellen „immune escape“ abbildet. Die Überlebensanalyse zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil bei Vorliegen eines funktionellen „immune escape“. Die Verteilung im Gesamtkollektiv zeigte eine Assoziation zwischen dem funktionellen „immune escape“ und dem HPV-Status, die sich jedoch auch in der Häufigkeitsverteilung der mit HPV-assoziierten Risikofaktoren Nikotin- und Alkoholkonsum widerspiegelt und keinen Überlebensvorteil in den nach dem HPV-Status aufgetrennten Subgruppen mit sich brachte. Zu diskutieren bleibt ob in weiteren Arbeiten eine nähere Bestimmung der aktiven zytotoxischen Zellen gemäß der Oberflächenmarker CD56 und CD16 erfolgen sollte. Weiterhin wären auch der Einfluss unterschiedlicher Zusammensetzungen des MHC I Komplexes zu untersuchen.
Studying the hadron structure with PANDA and CLAS using machine learning techniques
(2023) Kripkó, Áron; Brinkmann, Kai-Thomas
The hadron spectroscopy and structure are currently very active fields of research to study the non-perturbative regime of quantum chronodynamics. The first one studies the complex structure of excited hadrons by looking at their decay products, while the latter uses lepton scattering on nucleons. Both methods require reconstruction algorithms with great efficiency and good particle identification and background rejection rates. This work aims to provide these by either improving the existing methods or developing new ones. The first part of this document presents a feasibility study of a predicted hybrid charmonium state for the PANDA experiment. Lattice QCD calculations predict the ground state hybrid charmonium to be a spin exotic with quantum numbers of JPC = 1−+ at a mass of around 4.3 GeV with a width to be around 20 MeV. A machine learning based data analysis scheme is proposed to further improve the signal efficiency and the background reduction, alongside with improvements of the analysis software (PandaRoot), that are vital for this study. These improvements include a reworked clustering algorithm for the electromagnetic calorimeter (EMC) and an optimized monte carlo matching for neutral particles. The second part of this document is about studying the proton structure. A multidimensional study of the structure function ratio Fsin(ϕ) LU /FUU has been performed for K±, based on the measurement of beam-spin asymmetries. It uses the high statistics data recorded with the CLAS12 spectrometer at Jefferson Laboratory. Fsin(ϕ) LU is a twist-3 quantity that provides information about the quark gluon correlations in the proton. This document will present for the first time a simultaneous analysis of two kaon channels over a large kinematic range of z, xB, PT and Q2 with virtualities Q2 ranging from 1 GeV2 up to 8 GeV2 using machine learning techniques for improved particle identification.
Die Wirkung der Echinocandine auf das respiratorische Flimmerepithel der murinen Trachea
(2024) Müller, Sabrina; Henrich, Michael
Echinocandine haben sich als neue Behandlungsstrategie zur Therapie invasiver Mykosen bei kritisch kranken Patienten etabliert. Insbesondere bei diesem Patientenkollektiv spielt die mukoziliäre Clearance der Lunge zur Verhinderung pulmonaler Infekte eine zentrale Rolle. In dieser Arbeit wurde die Wirkung der Echinocandine auf das Trachealepithel untersucht. Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin stimulieren die Partikeltransport-geschwindigkeit des murinen Flimmerepithels in einer Konzentration von 50 µg/ml. Die weitere Untersuchung von Caspofungin als Hauptvertreter der Echinocandine zeigte eine calciumabhängige Stimulation der PTG. Der intrazelluläre Calciumanstieg, welcher durch Caspofungin hervorgerufen wurde, wurde aus intrazellulären Calciumspeichern generiert. Dies konnte durch Experimente in calciumfreiem Puffer, versetzt mit dem Calciumchelator EGTA, bei murinen Tracheen sowie bei kultivierten HTE-Zellen gezeigt werden. Speziellere Untersuchungen der HTE-Zellen ergaben, dass Caspofungin über Aktivierung des Ryanodin-Rezeptors Calcium aus intrazellulären coffeinsensitiven Calciumspeichern, dem ER, freisetzt. Caspofungin bewirkt eine Calciumliberation aus dem ER über Aktivierung des Ryanodin-Rezeptors und stimuliert auf diesem Weg die Dynein-Mikrotubuli-Interaktion der Kinozilien, die folglich ihre Zilienschlagfrequenz erhöhen und so die mukoziliäre Clearance der Trachea steigern. Aus der eingeschränkten, dennoch vorhandenen Reaktionsfreudigkeit auf Caspofungin in calciumfreiem Puffer ergibt sich die Annahme, dass die Freisetzung von Calcium aus dem ER durch Caspofungin einen zusätzlichen calciumgetriggerten Calciumeinstrom, vermutlich über STIM1 und ORAI1, in calciumhaltigem Puffer bewirkt. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass Echinocandine neben ihrer antimykotischen Eigenschaft die mukoziliäre Clearance der unteren Atemwege steigern und so protektiv gegen Infektionen der Lunge wirken.
Klinische und funktionelle Charakteristika von Patienten mit nicht klassifizierbarer interstitieller Lungenerkrankung: Langzeit-Follow-up-Daten aus dem Europäischen Register für idiopathische pulmonale Fibrose
(2023) El-Guelai, Mustapha; Günther, Andreas; Gall, Henning
Trotz umfangreicher Forschung und ausgiebiger Diagnostik können bis zu 20 % der Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen nicht sicher klassifiziert werden (Traila et al. 2018), (Krauss et al. 2020a). Das Ziel der vorliegenden Dissertation bestand darin, die klinischen Charakteristika und Überlebenschancen von Patienten mit uILD anhand von Daten aus dem eurIPFreg zu untersuchen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass – ähnlich wie bei der IPF – die wichtigsten bekannten prognostischen Determinanten für die Mortalität bei uILD eine Verschlechterung der Lungenfunktion und das Rauchen sind. Dadurch ist es möglich, Patienten mit einem rapid-progressiven Krankheitsbild früh zu erkennen und gegebenenfalls auf eine antifibrotische Therapie umzustellen (Krauss et al. 2020a). Eine Rapid-Progression wird durch das Vorhandensein von mindestens zwei von drei Kriterien definiert (Verschlechterung der Symptome, radiologische Progression und Verschlechterung der Restriktion in der Lungenfunktion), die in den letzten zwölf Monaten ohne eine alternative Erklärung bei einem Patienten mit einer anderen ILD als IPF auftraten (Raghu et al. 2022). Die Verwendung von Fleischner-Diagnosekriterien könnte eine weitere Differenzierung und eine bessere prognostische Bewertung einschließlich neuer therapeutischer Optionen für die Patienten ermöglichen, für die es aktuell keinen etablierten Therapieansatz gibt. Die Indikatoren für uILD-Patienten für das Ansprechen der Behandlung auf Antifibrotika müssen in der Zukunft festgelegt werden (Krauss et al. 2020a). Die uILD-Kohorte sollte außerdem regelmäßig auf Kriterien einer IPAF überprüft werden (Krauss et al. 2020a).
Zeitzeugnisse der DDR in der Foto-, Video- und Installationskunst nach dem Mauerfall (1989–2019)
(2022) Marpert, Rebekka; Ruby, Sigrid; Krieger, Verena
Für die Dissertation wurden künstlerische Strategien zur Aufarbeitung der DDR in der Foto-, Video- und Installationskunst im Zeitraum von 1989 bis 2019 erforscht. Leitend für das Forschungsvorhaben war die Frage, wer mit welchen künstlerischen Strategien Zeitzeugnisse der DDR aufarbeitet, welches Bild auf die DDR dadurch gezeichnet wird und welchen Beitrag diese Positionen zu Diskursen über die DDR-Vergangenheit leisten. Als Ausgangsmaterial verwenden die dafür ausgewählten Künstler:innen zum einen sozialistische Denkmäler, Kunst am Bau und Malerei der DDR, DDR-Alltagsobjekte, Stasi-Relikte oder Bauten der DDR. Zum anderen inszenieren sie ihre eigene DDR-Biographie oder arbeiten mit Zeitzeug:innen der DDR zusammen. Die Publikation ist eine erstmalig systematische Erfassung der Auseinandersetzung in der Foto- , Video- und Installationskunst mit den Zeitzeugnissen der DDR seit dem Mauerfall. Um den spezifischen Wert, den die Künstler:innen diesen Zeitzeugnissen der DDR für ihre Arbeit zuschreiben, zu erfassen, wurde der Begriff Werkstoff neu definiert und damit als methodisches Instrument entwickelt. Damit wird ein Beitrag zur Kunstgeschichte der Gegenwartskunst geleistet, für die das untersuchte Phänomen als eigene Strömung herausgestellt wird.
Serumbiomarker in der neurochirurgischen Intensivmedizin
(2023) Bender, Michael Karl Friedrich; Uhl, Eberhard
Der vorliegenden kumulativen Habilitationsschrift liegen fünf retrospektive Originalarbeiten zugrunde, die den Nutzen verschiedener Serumbiomarker in der neurochirurgischen Intensivmedizin hinsichtlich kardiopulmonaler Parameter innerhalb der ersten 24 Stunden intensivmedizinischer Therapie sowie zur Prädiktion der intra-hospitalen Mortalität bei verschiedenen neurochirurgischen Krankheitsbildern untersuchten. Das primäre Ziel der neurochirurgischen Intensivmedizin liegt in der Vermeidung einer sekundären Schädigung des Gehirns, da die primäre Schädigung von Nervenzellen durch eine intrakranielle Blutung bzw. ein SHT zumeist irreversibel und damit therapeutisch nicht beeinflussbar ist. Hierbei sind insbesondere die ersten 24 Stunden intensivmedizinischer Therapie aufgrund der erhöhten Mortalität sowie der hohen Rate an Nachblutungen von großer therapeutischer Bedeutung. Grundlegende Therapiestrategien zielen auf die Behandlung eines erhöhten intrakraniellen Drucks, die Aufrechterhaltung einer adäquaten zerebralen Durchblutung sowie einer ausreichenden zerebralen Oxygenierung und Nährstoffversorgung ab. Diese therapeutischen Zielgrößen können jedoch insbesondere durch das Auftreten von kardiopulmonalen Komplikationen innerhalb der ersten 24 Stunden negativ beeinflusst werden. Diesbezüglich gefährdete Patienten rechtzeitig zu identifizieren ist daher von großem klinischem Interesse, um therapeutische Maßnahmen rechtzeitig einleiten zu können. Die Bestimmung von ubiquitär verfügbaren Biomarkern, mit deren Hilfe die zu erwartende kardiopulmonale Entwicklung in den ersten 24 Stunden frühzeitig abgeschätzt werden kann, ist somit von essentieller Bedeutung in der neurochirurgischen Intensivmedizin. Ein weiterer wesentlicher Aspekt der neurochirurgischen Intensivmedizin umfasst die frühzeitige Prognoseabschätzung des klinisch-neurologischen Verlaufs sowie der intra- hospitalen Mortalität. Eine frühzeitige Prognoseabschätzung kann als Grundlage der weiteren Therapieplanung sowie zur Beratung von Patienten und Angehörigen hinsichtlich der Intensität intensivmedizinischer Maßnahmen dienen. Zur Prognoseabschätzung werden aktuell der GCS-Score oder der WFNS-Score sowie Scoringsysteme wie der ICH-Score, der FRESH- Score oder der CRASH-Trial-Score verwendet Eine weitere Option zur Abschätzung des neurologischen Outcomes sowie der intra-hospitalen Mortalität liegt in der Anwendung von Serumbiomarkern wie beispielsweise der Blutglukose, TNI, CRP, Leukozytenzahlen und Cortisol. Das Ziel der vorliegenden retrospektiven Arbeiten war es, Serumbiomarker zu identifizieren, die hilfreich sein könnten, die intensivmedizinische Therapie und Prognoseabschätzung bei neurochirurgischen Patienten mit intrazerebraler Blutung, Subarachnoidalblutung sowie SHT zu optimieren.
Langzeitergebnisse der pulmonalen Ballonangioplastie bei Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie
(2024) Steinhaus, Kristin; Ghofrani, Hossein Ardeschir
Die CTEPH ist eine seltene, jedoch schwerwiegende und progredient verlaufende Lungenerkrankung, die häufig mit einer vorangegangenen Lungenarterienembolie assoziiert ist. Die Zeitspanne von Symptombeginn zur Stellung der richtigen Diagnose ist prognosebestimmend und bisher mit durchschnittlich 14 Monaten noch relativ lang. Pathophysiologisch steht eine Makrovaskulopathie der präkapillären Lungenstrombahn mit konsekutiver fortschreitender Mikrovaskulopathie im Vordergrund. Dies führt langfristig zu einer rechtskardialen Fehlanpassung mit progredienter Dyspnoe und letztlich irreversiblem Rechtsherzversagen. Diagnostisch wegweisend ist neben der klinischen Symptomatik zunächst die transthorakale Echokardiographie mit Hinweisen auf eine pulmonale Hypertonie und ggf. eine Spiroergometrie. Weiter bestätigt werden kann die PH durch eine Ventilations-/Perfusions-Szintigraphie, wodurch Diskrepanzen der Perfusion und Ventilation der Lunge aufgedeckt werden können. Nach Überweisung an ein PH-/CTEPH-Zentrum erfolgt die weitere spezifische Diagnostik bestehend aus Rechtsherzkatheter, CT-Angiographie sowie Pulmonalisangiographie. Neben einer supportiven Sauerstofftherapie bei Bedarf und kardiovaskulärem Training ist eine lebenslange Antikoagulation fester Bestandteil der Therapie. Zudem hat sich die medikamentöse Therapie mit Riociguat dem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase als Bestandteil der medikamentösen Therapie etabliert. Als mechanische Therapieoptionen stehen die pulmonale Endarteriektomie sowie die pulmonale Ballonangioplastie zur Verfügung. Die pulmonale Endarteriektomie kann aufgrund der Lokalisation der Makroangiopathie nur etwa zwei Drittel der Patienten angeboten werden. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die BPA sowohl die hämodynamischen Parameter als auch die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit und die Symptomatik der Patienten verbessert. Zudem zeigte sich ein deutlicher Überlebensvorteil gegenüber Patienten ohne Intervention im historischen Vergleich, wenngleich der Stellenwert der medikamentösen Therapie mit Riociguat nicht eindeutig herausgearbeitet werden konnte. Dabei bleiben die mittelfristigen Vorteile der BPA, insbesondere die Verbesserung der Lebensqualität, über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren erhalten.
(Selbst-)Inszenierungsstrategien in (auto-)biographischen Schriften französischer Künstlerinnen des 20. Jahrhunderts
(2023) Garofalo, Nicola; von Hagen, Kirsten; Dolle, Verena
Die Arbeit untersucht (auto-)biographische Texte französischer Künstlerinnen des 20. Jahrhunderts am Beispiel von Édith Piaf (Au bal de la chance, 1957 und Ma vie, posthum 1963), Coco Chanel (L’allure de Chanel, posthum 1976) und Brigitte Bardot (Initiales B.B.,1996) im Hinblick auf künstlerische (Selbst-)Inszenierungsstrategien. Zentral ist dabei u.a auch die spezifische Auseinandersetzungen zur Frage nach der Autor:innenschaft im Kontext von Künstler:innenautobiographik – ein in der allgemeinen Autobiographieforschung noch wenig behandeltes Randthema, das für das Subgenre der Lebensberichte von Künstler:innen geradezu konstitutiv ist.
Planänderungen durch den Bauherrn - eine rechtsvergleichende Untersuchung zum deutschen und französischen Recht
(1988) Poesch, Joachim; Weick, Günter
Planänderungen durch den Bauherrn sind ein Dauerbrenner des Bauvertragsrechts. Planänderungen sind einer der Gründe für Kostenüberschreitungen bei Bauvorhaben. Vor allem bei staatlichen Großbauten geht es häufig um skandalträchtige Beträge (z.B. Klinikum Aachen, Elbphilharmonie, BER). Die Arbeit untersucht, inwieweit das deutsche und das französische Recht Regelungen bereitstellt, um den legitimen Wunsch des Bauherrn auf ein seinen Vorstellungen entsprechendes Bauwerk mit der Erwartung des Auftragnehmers auf adäquate Bedingungen in Übereistimmung zu bringen. Sie analysiert zunächst die zu erwartenden technischen und betriebswirtschaftlichen Konsequenzen der Planänderung für den Bauunternehmer und arbeitet das Rechtsproblem anhand der sich ergebenden Konflikte heraus (A. Regelungsgrund), stellt sodann die in den beiden Rechtssystemen (damals) vorhandenen Lösungen dar, entwickelt Kriterien und bewertet, inwieweit die Lösungen ihrer Aufgabe gerecht werden, zu einem sachgerechten Ausgleich der Interessen zu führen, um schließlich daraus Einzel-Vorschläge zur Verbesserung der bestehenden Regelungen des deutschen Rechts abzuleiten (B. Regelungsinhalt). Den Abschluss bildet eine Gesamtzusammenfassung. Die Gliederung der Arbeit ist an den in der französischen Rechtsliteratur verbreiteten dialektischen Aufbau angelehnt. Das französische Recht ist besonders geeignet für einen derartigen Benchmark-Vergleich, da die Grundlagen des Rechtssystems sowie die gesellschaftlichen Rahmenbedingungen ähnlich sind und gleichzeitig die Regelungen einige (auch dogmatische) Unterschiede zeigen. Beide Rechtssysteme hatten zur Zeit der Bearbeitung keine expliziten gesetzlichen Vorschriften zur Lösung der Probleme (anders heute – s. §§ 650a ff. BGB). In Deutschland konnte der Bauherr bei Planänderungen sein Glück über ergänzende Vertragsauslegungen, Wegfall der Geschäftsgrundlage oder ergänzende Vereinbarungen mit dem Auftragnehmer versuchen (teuer). In beiden Systemen standen und stehen aber verbreitete Standard-Bau-Verträge mit entsprechenden Klauseln zur Vertragsanpassung zur Verfügung, die die Arbeit untersucht: In Deutschland v.a. die VOB/B, (Verdingungsordnung für Bauleistungen); in Frankreich für private Bauvorhaben die Normen der Association Francaise de Normalisation (AFNOR) NF P 03-001 und für öffentliche Aufträge das Cahier des Clauses Administratives Générales applicables aux Marchés Publics des Travaux (C.C.A.G.)
Impact of endoplasmic reticulum stress on lung tissue predisposition to pulmonary fibrosis and its development
(2023) Shalashova, Irina; Günther, Andreas; Bellusci, Saverio; Berghoff, Martin; Krombach, Gabriele A.
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a rare lung disease with no cure. Despite much research, the precise pathomechanism of this disease remains uncovered. Nevertheless, according to the central paradigm, apoptosis of alveolar epithelial cells type II (AECIIs) plays a crucial role in triggering the event cascade that leads to fibrosis. Several publications confirmed this hypothesis, showing that dramatic loss of AECIIs in mice leads to lung fibrosis. However, the reason for the high level of apoptosis and AECII loss in IPF lungs remains unclear. One of the mechanisms involved in fibrosis pathology that can cause cell death is the unfolded protein response (UPR) triggered by endoplasmic reticulum (ER) stress. Therefore, this thesis aimed to decipher the role of the activation of different UPR branches in AECII in the development of pulmonary fibrosis. To that end, three UPR mediators, XBP1s, ATF6p50, and CHOP, were conditionally overexpressed in the AECIIs of mouse lungs. Western blotting, immunofluorescence (IF) staining, and flow cytometry analysis showed that overexpression of XBP1s and ATF6p50 did not induce AECII apoptosis and did not change the ECM protein level (smooth muscle actin, collagen I, fibronectin) even after 12 months of the transgene overexpression. At the same time, the overexpression of CHOP induced cell death and led to reduced AECIIs number up to 40 % on the 28th day of transgene expression. Thus, CHOP may be a possible link between maladaptive ER stress and apoptosis, leading to the loss of AECIIs. We also analyzed the influence of overexpression of UPR mediators on mouse lung morphology and mechanics in the bleomycin-induced fibrosis model. According to IF staining, Masson-Goldner staining, and western blot analysis, neither XBP1s, ATF6p50, nor CHOP overexpression induced significant changes in the level of injury (CK5pos patches, apoptosis level) and ECM proteins (smooth muscle actin, fibronectin, and collagen I) after bleomycin treatment. Interestingly, tissue morphometric analysis showed a significant decrease in septal thickness and alveolar mean linear intercept in ATF6p50 overexpressing mice after bleomycin application. At the same time, no significant change in these parameters was observed in the lungs of XBP1s and CHOP overexpressing mice. Nevertheless, despite the absence of substantial morphological changes, XBP1s and CHOP overexpressing mice showed a clear trend toward worsening lung mechanics. Tissue elastance was increased, and inspiratory capacity and static compliance were decreased. Such changes can possibly indicate early pro-fibrotic alterations in the lungs. In addition, since viral infections are considered a potential trigger for acute exacerbations in IPF, and viruses can also activate UPR to their advantage, it is essential to know how the presence of the activated UPR may influence the level of infection and alveolar epithelial cell (AEC) death during this infection. To this end, we infected precision-cut lung slices (PCLS) from ATF6p50, XBP1s, and CHOP overexpressing mice with Influenza virus and analyzed the infection level and epithelial apoptosis by flow cytometry. Interestingly, ATF6p50 and XBP1 overexpression had no significant effect on influenza infection or AEC death. At the same time, CHOP overexpression positively affected the number of infected and apoptotic AEC. This fact may also explain the acute exacerbations in patients with IPF after infection. Altogether, our findings demonstrate that 1. Overexpression of ATF6p50 and XBP1s in the AECII of mouse lungs does not affect the number of AECII, does not induce their apoptosis, and does not upregulate pro-fibrotic markers. At the same time, overexpression of CHOP leads to a 40% reduction of AECII. 2. When using a low dose of bleomycin and short-term activation of the transgene, overexpression of UPR mediators does not change lung morphology but tends to worsen respiratory mechanics. 3. CHOP overexpression can increase the level of influenza virus infection and the number of apoptotic AEC during the infection.
Socio-economic Characteristics and Land Allocation on Tidal Swampland Agriculture in Indonesia
(2024) Kurniawan, Ahmad Yousuf; Aurbacher, Joachim; Honermeier, Bernd
Indonesia, as the world’s fourth most populous country after China, India and the USA, has higher susceptibility to food supply, especially rice. Rice production is not sufficient to cover the local demand. Furthermore, the population continues to increase while the rice productivity tends stagnate. Kalimantan Island has a large scale of tidal swampland rice farming. Swampland across Kalimantan has varied characteristics. Rice fields in the tidal swampland area are vulnerable to flooding, pest attacks, and seawater intrusion. The effects are predicted not only on production, but also on farmers’ income and other social-economic aspects. This research aims to describe the socio-economic characteristics of swampland area, determine a model of farmer households which has optimum gross margin under restricted resources in the tidal swampland, and simulate the fluctuation of gross margin as the result of crops price fluctuation in the tidal swampland area of South Kalimantan, Indonesia. The modelling based on linear programming was formulated to assess land allocation across three typologies of tidal swampland with the gross margin as the objective function. The tidal swampland typologies observed were type A (directly affected by tidal movement and always floods), type B (directly affected by tidal movement but only floods during the spring tide) and type C (indirectly influenced by the tidal movement). This research found that the socio-economic characteristics of farmers in tidal swampland areas in South Kalimantan, Indonesia, are different based on the swampland typology. It was found that farmers in all typologies allocated their land for rice farming exceeding the values suggested by the model. On the other hand, they allocated land for perennial crops below the model values, especially on type C and even more on type A. As the results, the farmers in all typologies of tidal swampland obtained lower gross margin than the optimum value that resulted from the model. This result suggests that the farmers could optimize their gross margin. There are two ways to increase the gross margin. First, for the main crops (local and HYV rice), the farmers should increase their land productivity through intensive farming. Secondly, for the perennial crops (coconut and orange), the farmers could optimize their production by expanding the area used to cultivate them. Because the perennial crops are more suitable in the swampland environment.
Die Bedeutung von Bewegungsinformationen für die frühkindliche Verarbeitung von Objekten und Menschen
(2023) Preißler, Lucie; Schwarzer, Gudrun; Munzert, Jörn
Die Dissertation untersucht anhand von zwei Studien die Bedeutung von Bewegungsinformationen für die sensorische Wahrnehmung und die kognitive Verarbeitung von sozialen und physikalischen Umweltreizen im frühen Kindesalter. Auf der einen Seite legt Studie 1 nahe, dass Merkmale menschlicher Körperbewegungen in wesentlichem Maße zur frühkindlichen Emotionserkennung beitragen. Relevante für die Erkennung der Emotionen Freude und Wut waren intra- und interpersonelle Bewegungsmerkmale, wobei bei 5-jährigen Kindern und Erwachsenen ähnliche Verarbeitungsprozesse stattzufinden scheinen. Außerdem konnte Studie 1 erstmalig nachweisen, dass ein Verarbeitungsvorteil für positive Emotionen bei 5-jährigen Kindern und ein Verarbeitungsvorteil für negative Emotionen bei Erwachsenen modalitätsübergreifend auftritt und bei der Erkennung von emotionalen Gesichtern, emotionalen Wörtern und – wie Studie 1 aufweisen konnte – auch bei emotionalen Körperbewegungen vorhanden ist. Auf der anderen Seite hat Studie 2 gezeigt, dass für die frühkindliche Wahrnehmung der Materialfestigkeit insbesondere haptische Bewegungsinformationen relevant sind, welche aus selbstinduzierten Handlungen mit Objekten entstehen. Die Fähigkeit, visuelle Bewegungsinformationen über die Materialfestigkeit zu erkennen, scheint sich jedoch erst später als im Alter von 3 Jahren zu entwickeln. Generell unterliegt die Berücksichtigung der Materialfestigkeit für das effiziente und funktionale Greifen von Objekten einem langen Entwicklungsprozess. Dabei scheint das frühkindliche Verständnis für das Verhalten von Materialien erfahrungsbasiert zu sein und vor allem durch selbstinduzierte haptische Bewegungserfahrungen bei der Interaktion mit Objekten erlernt zu werden.
Evaluation der HCL-32 (Hypomania Checklist 32 von Jules Angst) in einer nicht- klinischen, jugendlichen Stichprobe - Faktorenanalyse und Fragebogenentwicklung -
(2024) Liss, Melanie; Brosig, Burkhard
Ziel dieser Studie ist die formale Testentwicklung auf der Basis des Fragebogenformates HCL-32 im Selbsturteil von Jules Angst (Angst et al., 2005) anhand einer Feldstichprobe von gesundem Gymnasiasten*innen. Die HCL-32 wurde ursprünglich als Fragebogen für bereits vordiagnostizierte, depressive Erwachsene zur Detektion von möglichen Prädiktoren für die Entwicklung einer Bipolarität, konzipiert. Als Resultat unserer Fragebogenentwicklung entstand eine neue Version, die HCL-19, normiert an einer gesunden jugendlichen Zielpopulation. Eine Evaluation der Fragen des HCL-32 mit dem Ziel einer testpsychologischen Fragebogenentwicklung einschließlich Item-Analyse und der Bildung und Begutachtung von Skalen, wurde bisher noch nicht durchgeführt (Vgl. Pörtner et al., 2009). Die HCL-19 dient der Diagnostik einer Hypomanie bei Jugendlichen, als Vorstufe von Bipolarität im späteren Erwachsenenalter. Sie könnte somit als Screening Instrument und Präventionswerkzeug eingesetzt werden. Zudem werden Komorbiditäten von Hypomanie beleuchtet, insbesondere ist hier die Hyperaktivität als mögliche relevante Komorbidität zu nennen. Diese und andere Psychopathologien, könnten nach weiterer Prüfung, möglicherweise eine Ergänzung der HCL-19 in der Zukunft darstellen. The aim of this study is to present a professional questionnaire development. The used HCL-32 (Angst, 2005), a self-test, was originally designed as a questionnaire for previously diagnosed, depressed adults to detect precursors to bipolarity. A re-evaluation of the HCL-32 with the aim of a test psychological questionnaire development including item analysis and the formation and appraisal of scales, has not yet been carried out (Pörtner et al., 2009). For our target population of healthy adolescents, we took a field sample of high school students. As a result of our Evaluation, the HCL-19 was developed and should be used to diagnose hypomania in adolescents as a precursor to bipolarity in later adulthood. It was found out that there are no differences between “hypomanic” or “non-hypomanic” pupils’ quality of life, measured in the questionnaire LKJ (Lebensqualität Fragebogen für Kinder und Jugendliche / Quality of life questionnaire for children and adolescents). In addition, possible relevant comorbidities are highlighted, in comparison with SDQ (Strengths and Difficulties Questionnaire) and LKJ (Goodman 1997, Flechtner et al. 2002). In particular hyperactivity is to be mentioned here as a possible relevant comorbidity. These and other psychopathologies upon further investigation, could potentially represent an addition to HCL-19 in the future. Supplemented in this way, the HCL-19 could be used as a screening tool as part of preventive measures.
Impact of Mouse Strain on Arrested Alveolarization in Response to Hyperoxia Exposure as Neonates
(2023) Tiono, Jennifer; Seeger, Werner; Grau, Veronika
Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a common complication of preterm birth that can cause significant morbidity and mortality in neonates. Despite identifying several risk factors and causes, the exact pathogenesis of BPD remains unclear, and further research is needed to understand it. Animal models are commonly used to study BPD to simulate the condition and test different stimuli, but the use of various mouse strains can sometimes yield conflicting results. Several reports suggest that the mouse strain used in experimental studies is a critical factor that can impact the results and data obtained and should therefore be carefully considered during experiment design and interpretation. As a result, there is a pressing need for a comparative analysis of lung alveolarization and the gene expression of critical mediators of the lung antioxidant response in various commonly used mouse strains. By conducting such analyses, researchers can make informed decisions on the most appropriate mouse strain to employ in BPD studies. To this end, this study conducted a comprehensive comparison of lung alveolarization and the gene expression of key mediators of the lung antioxidant response in six commonly used inbred mouse strains (C57BL/6J, BALB/cJ, FVB/NJ, C3H/HeJ, DBA/2J and 129S2/SvPasOrlRj). The mice were exposed to normoxic or hyperoxic conditions for the first 14 days of postnatal life. Lung perturbation was evaluated using design-based stereology. Gene expression of the lung antioxidant response was assessed using real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction and immunoblot. The study revealed that hyperoxia caused varying degrees of changes in lung architecture in all five mouse strains, with the C57BL/6J strain being the most sensitive to hyperoxia. The C57BL/6J strain showed the most significant changes in terms of alveoli number, alveoli density, mean linear intercept (MLI), and lung volume. In contrast, the FVB/NJ strain demonstrated the most significant increase in septal thickness following exposure to hyperoxia, while the C57BL/6J strain was the least affected in this aspect. Additionally, the C3H/cj strain showed the smallest degree of change in terms of alveolar density and mean linear intercept (MLI). Additionally, the gene expression of key mediators of the lung antioxidant response exhibited variations among the different strains, indicating a strain-dependent influence. The C57BL/6J strain showed the most significant alterations in gene expression, with a notable upregulation of a wide range of antioxidants such as SOD1, SOD2, SOD3, GSS, GPX, PON2, TXNRD2, and PRDX6 compared to the other strains. Baseline gene expression also differed among the strains under normoxic and hyperoxic conditions. In conclusion, this study shows that the mouse genetic background significantly affects the outcome of lung development under the influence of hyperoxia.
Diagnostischer und therapeutischer Einsatz der Peritoneallavage in der Abdominalchirurgie beim Pferd – eine retrospektive Studie über 20 Jahre
(2023) Henning, Dana; Röcken, Michael; Litzke, Lutz-Ferdinand; Bauer, Natali; Olias, Philipp
Die Studie gibt einen Überblick über die vorhandene Literatur zu den Themen Kolik, Peritonitis und Peritoneallavage beim Pferd sowie den Einsatz der Peritoneallavage in der Humanmedizin. Da es zur Peritoneallavage beim Pferd bisher nur wenige Forschungsergebnisse gibt, wurde das Therapieverfahren der postoperativen Peritoneallavage, das in den Jahren 1995 bis 2014 an der Klinik für Pferde (Chirurgie) mit Lehrschmiede der Justus-Liebig-Universität Gießen angewendet wurde, in Form einer retrospektiven Studie näher untersucht. Zusätzlich zur Auswertung der Patientenakten wurden die Patientenbesitzer zum Leistungsniveau, erneuten Kolikepisoden und dem Überleben der Lavagepatienten befragt. Ziel der Studie war es, positive und negative Effekte der postoperativen Peritoneallavage auf den Heilungsverlauf und die Wirksamkeit der Peritoneallavage als Adhäsionsprophylaxe zu ermitteln. Die erhobenen Werte wurden untersucht und mit Literaturwerten verglichen. In den Jahren 1995 bis 2014 wurden an der Klinik für Pferde (Chirurgie) mit Lehrschmiede der Justus-Liebig-Universität Gießen 2452 Kolikpatienten chirurgisch behandelt. 563 dieser Kolikpatienten wurden postoperativ mit einer Peritoneallavage therapiert. Dabei handelte es sich um Kolikpatienten, bei denen durch Ischämie, Ruptur oder chirurgische Eröffnung des Darmes von einer Kontamination der Bauchhöhle ausgegangen werden musste. Hauptsächlich wurde die postoperative Peritoneallavage nach Inkarzerationen von Dünndarm in eine Hernie (21,3 %), Dickdarmtorsionen (15,5 %), Dickdarmverlagerungen (11 %), Obstipationen im Bereich des Dickdarms (10,5 %) und Abschnürungen durch ein Lipoma pendulans im Bereich des Dünndarmes (8,3 %) eingesetzt. Dünndarmerkrankungen wurden geringgradig häufiger therapiert als Erkrankungen des Dickdarmes. Vorangegangene Operationen waren zu 40,2 % Enterotomien, zu 31,1 % Darmresektionen und zu 27,9 % Repositionen von verlagerten Darmabschnitten. Die Entscheidung zur postoperativen Peritoneallavage wurde während der Bauchhöhlenoperation durch den Chirurgen getroffen. Es wurde eine Redon-Drainage in die Linea alba eingelegt. Im postoperativen Verlauf wurde die Bauchhöhle der Patienten alle 12 Stunden mit NaCl-Infusionslösung gespült. Dabei wurden verschieden Zusätze zugegeben (Heparin, Ampicillin, Amoxicillin, Lidocain). Die Peritoneallavage wurde von den Patienten gut toleriert und auch Komplikationen in Zusammenhang mit der Redon-Drainage traten sehr selten auf (7,2 %). Postoperative Kolik trat bei 213/549 Lavagepatienten auf und 25/549 Patienten litten unter Nahtdehiszenz. Die Zellzahl in der Peritonealflüssigkeit, die in den ersten 48 Stunden nach der Operation ansteigt, konnte durch die Peritoneallavage gesenkt werden. Antibiotische Zusätze und Heparin wirkten sich dabei zusätzlich senkend aus, während Lidocain die Abnahme der Zellzahl verlangsamte und zu deutlich mehr Patienten mit postoperativer Kolik führte. Auch Patienten, die Ampicillin intraperitoneal erhielten, litten häufiger unter postoperativer Kolik. 72 % der Lavagepatienten konnten geheilt entlassen werden und 79,7 % der entlassenen nachverfolgbaren Lavagepatienten lebten noch mindestens ein Jahr nach der Entlassung. 77,7 % der nachverfolgbaren Patienten erreichten ihr ursprüngliches Leistungsniveau wieder. Koliksymptome kamen postoperativ bei 38,8 % der Lavagepatienten vor, was eine geringgradig höheren Häufigkeit als in anderen Studien (28,2-33 %) zu Komplikationen nach Kolikchirurgie bedeutet (McCarthy und Hutchins 1988; Proudman et al. 2002; Mair und Smith 2005b). Deutlich häufiger (4,6 %) als in anderen Studien (1-3,8 %) trat postoperativ Nahtdehiszenzen auf (van den Boom und van der Velden 2001; Gazzerro et al. 2015). Die Lavage senkt die Zellzahl in der Bauchhöhle. Auch die geometrischen Mittelwerte der Zellzahl in der Peritonealflüssigkeit (Anstieg bis auf 20,42 x 109 Zellen/l) stellen sich geringer dar als in Studien ohne postoperative Peritoneallavage (242 x 109 Zellen/l) (Sapper und Gerhards 2005). Im Vergleich zur Humanmedizin sind in der Pferdemedizin die Risiken für den Patienten im Zusammenhang mit der Peritoneallavage deutlich größer. Zudem sind die Sach- und Personalkosten höher. Bei schweren manifesten Peritonitiden überwiegt jedoch der Erfolg der Behandlung, weshalb die Peritoneallavage in diesen Fällen durchgeführt werden sollte. Die Studie lässt keine eindeutigen Rückschlüsse auf den Einsatz der Peritoneallavage zur Peritonitis- und Adhäsionsprophylaxe zu, was daher weiter untersucht werden muss.
Einfluss der Cochlea-Implantat-Versorgungsmodalität auf die subjektive und objektivierbare Hörleistung
(2024) Peters, Carolin; Wittekindt, Claus; Arens, Christoph
Die wachsende Zahl an mit Cochlea Implantaten versorgter Patienten, sowie die Vielzahl an Möglichkeiten eine Hörbehinderung mit technischen Hilfsmitteln zu kompensieren, führt zu einem sehr heterogenen Versorgungskollektiv. Es gilt für jeden Patienten das CI-Hörerleben mit dem Hörzustand der sich kontralateral zum Implantat befindlichen Seite in Einklang zu bringen und das CI-Potential voll auszuschöpfen. In dieser Studie wurden die Hörleistungen sowie Sprachprozessoreinstellungen von Cochlea Implantat Patienten des UKGM Gießen sowie der Universität Köln untersucht. Dazu wurden die Patienten den vier Versorgungsgruppen HG (CI + kontralateral Hörgerät), CI2 (CI + kontralateral CI), VB (CI + kontralateraler Versorgungsbedarf) und NG (CI + kontralateral Normalgehör) zugeordnet. 1) Es konnte festgestellt werden, dass Patienten der Gruppe VB in den durchgeführten Sprachverständnistests schlechtere Ergebnisse erzielten als Patienten mit anderem Versorgungszustand. Während die Patienten der Gruppen HG, CI2 und NG mit de CI unter Ruhebedingungen über ein annähernd gleiches Hörerlebnis verfügen, fiel auf, dass Patienten der Gruppe CI2 im Störgeräusch eine bessere Leistung erzielen als Patienten der Gruppe HG. Für ein alltagsgetreues Hören, in oftmals geräuschvollen Umgebungen, scheint daher die bilaterale der bimodalen Versorgung überlegen zu sein. Zumal in dieser Studie festgestellt wurde, dass ein positiver Zusammenhang zwischen der Hörleistung mit dem CI und der kontralateralen Hörleistung besteht. 2. Ebenfalls konnte in dieser Studie festgestellt werden, dass Patienten aus der Gruppe VB auch auf der mit dem CI-versorgten Seite einen geringeren Dynamikbereich aufweisen, als Patienten mit einer anderen Versorgungsmodalität. Da jedoch ein größerer Dynamikbereich mit einem besseren Sprachverständnis im Störgeräusch korreliert, ist eine bimodale oder bilaterale Versorgung dieser Patienten anzustreben. 3. Des Weiteren konnte in dieser Untersuchung festgestellt werden, dass sich bei CI-Patienten aller Versorgungstypen die T-Level im Zeitverlauf recht konstant verhalten. Die C-Level jedoch bei allen Versorgungstypen im Zeitverlauf sich deutlich anheben. Eine Ausweitung des Dynamikbereichs erzielen somit im Zeitverlauf alle untersuchten Versorgungsmodalitäten mit ihrem CI und nähern sich somit dem natürlichen Umfangsspektrum des menschlichen Gehörs wieder an. Abschließen lässt sich festhalten, dass binaurales Hören dem unilateralen Hörerlebnis weitaus überlegen scheint. In dieser Studie konnte ermittelt werden, dass die erreichte Hörleistung mit dem Cochlea Implantat stark von der Versorgungssituation abhängig ist. Bei beidseitigem hochgradigem Hörverlust scheint nach Durchführung dieser Untersuchung daher eine zeitnahe bilaterale der bimodalen Versorgung überlegen zu sein, da u.a. die Leistung im Störgeräusch und die Zufriedenheit im Umgang mit Reizlärm deutlich größer scheint. Die Performance und Zufriedenheit unilateral versorgter CI-Patienten mit kontralateralem Normalgehör gilt es in künftigen Studien ausführlicher zu untersuchen. Aufgrund der geringen Gruppengrößen können signifikante Gruppenunterschiede in dieser Studie verschleiert worden sein. Durch den kontinuierlichen technischen Fortschritt und sich stetig wandelnder Anpassungsstrategien ist eine Reevaluation der in dieser Studie gewonnen Erkenntnisse anzustreben.
Charakterisierung von Fibroblasten-vermittelten Veränderungen bei der Gefäßneubildung im SCID-Maus-Modell der rheumatoiden Arthritis
(2024) Heck, Corinna Maria; Manzini, Ivan; Müller-Ladner, Ulf
Die veränderte Gefäßneubildung stellt ein wichtiges pathologisches Merkmal der Pathogenese der chronisch entzündlichen Autoimmunerkrankung rheumatoide Arthritis (RA) dar. Charakteristisch für die RA ist eine verstärkte Gefäßneubildung mit diffuser, teils Helix-ähnlicher Struktur im aktivierten und entzündeten Synovium von RA-Patienten. Schlüsselspieler bei der RA-Progression sind RA synoviale Fibroblasten (RASF), die über Matrixdegradation Knorpel und Knochen zerstören und dabei Matrixfragmente, beispielsweise das anti-angiogene Canstatin, freisetzen. RASF induzieren im SCID-Maus-Modell der RA spezifisch Helix-ähnliche Gefäße, was auf spezifische RASF/Endothelzell (EZ)-Interaktionen schließen lässt. Bislang ist jedoch wenig über die Kinetik der RASF-induzierten Helix-ähnlichen Gefäße sowie über spezifische Gefäßregulatoren und molekulare Mechanismen bekannt, die bei der Entstehung von RASF-vermittelten Helix-ähnlichen Gefäßen eine Rolle spielen. In der vorliegenden Dissertation konnte erstmals gezeigt werden, dass die Entstehung der RASF-induzierten Helix-ähnlichen Gefäße im SCID-Maus-Modell der RA über 45 Tage in 3 Phasen abläuft. In diesem Zusammenhang war der Gefäßregulator Angiopoietin-2 (ANGPT2) an Tag 3 und 6 unterschiedlich in ipsilateralen und kontralateralen Implantaten induziert. Im RA-Synovium war ANGPT2 im Vergleich zum OA-Synovium signifikant stärker exprimiert. Funktionelle in vitro-Analysen zu den RASF/EZ-Interaktionen im 2D Tube-Formation-Experiment sowie im 3D Sphäroid-basierten Sprout-Experiment demonstrierten erstmals, dass die RASF bereits nach 4 h signifikant die Gefäßneubildung veränderten, indem die RASF die EZ möglicherweise auch ohne direkten Zellkontakt beeinflussten. Mit den kurzfristigen in vitro-Experimenten zur Gefäßneubildung konnte jedoch kein Unterschied in der Expression der Gefäßregulatoren ANGPT2, VEGF, EFNB2 und eNOS unter Einfluss der RASF identifiziert werden. Zur Analyse des Einflusses wiederkehrender Erkrankungsschübe auf die RASF in Bezug auf die veränderte Gefäßneubildung wurde in der vorliegenden Dissertation ein repetitives Stimulierungsschema der RASF etabliert. Repetitiv IL-1β-aktivierte RASF zeigten nach dreimaliger Stimulierung eine signifikant schwächere IL-6-Induktion im Vergleich zur einmaligen Stimulierung, was als Gewöhnung an IL-1β definiert wurde. Mittels RNA-Sequenzierungsanalysen konnten IL-11 und CXCL2 als potenzielle Kandidaten für eine mögliche RASF-vermittelte veränderte Gefäßneubildung identifiziert werden, die VEGF-unabhängig erfolgen könnte. Die Analyse der anti-angiogenen Matrixfragmente Canstatin, Endostatin, Arresten und Tumstatin in Bezug auf die RASF/EZ-Interaktionen ergab, dass ausschließlich Canstatin die Gefäßneubildung in vitro signifikant beeinflusste. Canstatin konnte die RASF-induzierten Veränderungen am Zellnetzwerk sowie in den Sphäroiden nicht aufheben. Allerdings bewirkte Canstatin im SCID-Maus-Modell eine signifikante Reduktion der Helix-ähnlichen Gefäße in den ipsilateralen Implantaten, ohne die Gefäßneubildung zu inhibieren. Zusammenfassend liefert die vorliegende Dissertation neue Erkenntnisse zu den spezifischen RASF/EZ-Interaktionen auf funktioneller und molekularer Ebene in Bezug auf die pathologisch veränderte Gefäßneubildung in der RA. Diese Arbeit beweist, dass die im SCID-Maus-Modell der RA identifizierten Helix-ähnliche Gefäße nicht nur strukturell, sondern auch auf Grund der Ergebnisse zur ANGPT2-Expression vergleichbar sind mit Kollateralgefäßen. Des Weiteren konnte mit Canstatin ein potenzielles therapeutisches Molekül identifiziert werden, das in vivo die RASF-induzierten Helix-ähnlichen Gefäße aufhebt.
Optimizing perception across the adult lifespan
(2023) Klever, Lena Cathrin; Billino, Jutta; Mamassian, Pascal; Randerath, Jennifer; de Haas, Benjamin
While our sensors allow us to take up information on the world around us, perception is the process by which we make sense of it. Perception is one of the most essential functions of the human mind as it connects us with the world and allows us to interact with it – ensuring well-being and independence. It is intimately tied to other processes, such as motor control and memory. While perception seems trivial, the underlying processes are quite complex. The information obtained from our senses is inherently ambiguous and uncertain. Perception is understood as a probabilistic inference process that seeks to reduce uncertainty in order to provide us with a valid interpretation of our surroundings. During this process, predictions play a central role. Prior and sensory information are considered to be fused (based on their relative reliability) to infer the most probable state of the world. Aging introduces a particular challenge to perception as it gives rise to even more uncertainty: As we grow older, internal noise in nearly all sensory systems increases while our tolerance for external noise decreases. In parallel, many cognitive abilities – such as working memory or processing speed – are subject to pronounced decline. However, one particular strength of growing older is that we gain more and more knowledge about ourselves and the world around us. This knowledge may provide a powerful resource to adapt to current challenges and could be used to improve our predictions. But in order to be beneficial, sensory and predictive signals need to be adequately balanced – in theory, predictions should become more important with age. Across two different studies, I could show that aging increases the reliance on predictions, which has consequences for both motor control and memory processes. The first study examined how age and cognitive processes modulate tactile suppression during reaching. Tactile suppression was about three times stronger in older adults compared to younger adults, indicating greater reliance on sensorimotor predictions with age. Furthermore, increased task demands due to the introduction of an additional memory task overall led to increased tactile suppression but did not modulate the age effect. Across age groups, stronger tactile suppression effects were associated with lower cognitive control capacities. The second study focused on the impact of prior knowledge on object memory. I investigated whether older and younger adults’ memory performance for objects embedded in real-world scenes were differentially affected by object-scene inconsistencies (e.g. ketchup in the shower). Objectscene inconsistencies were beneficial for memory performance in both age groups. However, this memory advantage was attenuated in older adults. Additionally, older adults showed an enhanced congruency-bias when asked to match recognized objects to their original context. The findings from this study highlight the role of predictive processes for memory performance and reveal slight disadvantages when predictions are violated. While greater reliance on predictions may overall be an adaptive mechanism that helps us to improve our performance across different tasks, the decisions we make may still be wrong at times. Luckily, our decisions are usually accompanied by a subjective feeling of confidence. Confidence is an online process that monitors and controls our decisions and informs us whether we should trust or doubt them. It is highly important for successful behavior. In two studies, I investigated how perceptual confidence is affected by age and increased task demands. In the first study, I could show that both younger and older adults can adequately distinguish between correct and incorrect perceptual decisions. Higher confidence was associated with better performance. However, on average, this ability was reduced in older adults compared to younger adults. Furthermore, individual differences in confidence efficiency and cognitive control capacities were closely related. The second study challenged metaperceptual abilities in a sample of younger adults and revealed that confidence comparisons across visual and tactile decisions are possible without any major costs in confidence efficiency or response times compared to confidence judgments made within the same modality. The study provided evidence that confidence is stored in an abstract, modality-independent format. It remains to be clarified how this ability is affected by age. In contrast to the previous study, though, confidence efficiency and cognitive control capacities were not correlated – most likely due to variance restrictions in an age-homogeneous sample. Taken together, the four studies presented in this thesis contribute to our understanding on how different information is valued in response to individual challenges and current task demands. They further provide evidence that valuation processes are largely preserved with age and may serve as adaptive mechanisms to optimize performance in the face of pronounced sensory and cognitive changes. However, the efficiency of these mechanisms seems to rely on the availability of cognitive control resources.

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