Dissertationen/Habilitationen

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10 Jahre hüftsonographisches Neugeborenen Screening : Ergebnisse einer Studie über 11887 Neugeborene der Jahrgänge 1985-1994
(2002) Euterneck, Dorothea
Fragestellung: Wie hoch ist die Inzidenz sonographisch diagnostizierter Hüftausreifungsstörungen der Geburtenjahrgänge 1985-1994 derUniversitätfrauenklinik Gießen? In wieweit wirken sich perinatale Risikofaktoren auf die Anzahl der sonographisch gesicherten Hüftausreifungsstörungen aus? Methode: Insgesamt wurden in den Jahren 1985-1994 an der Universitätsfrauenklinik Gießen 11887 Neugeborene im Rahmen des Neugeborenen -Screening hüftsonographisch untersucht. Ergebnisse: Mit einer Inzidenz von 10,16% traten sonographisch auffällige/pathologische Hüftbefunde auf, davon waren 1,2% behandlungsbedürftig. Dieeinzelnen Befunde verteilten sich wie folgt unter den von Graf definierten Hüfttypen: IIa 8,97%; IIb0,03%;IIc 0,16%; IIg 0,24 %IIIa 0,72%; IIIb0,002% und IV 0,05%. Diskussion: Die sonographische Hüftuntersuchung des Neugeborenen ist ein sehr sicheres Verfahren. Ergebnisse können jeder Zeit miteinander verglichen und somit Therapie und Therapieverlauf genau bestimmt werden. Ergebnisse sindObjektivier-und- Reproduzierbar. Schlußfolgerung: Aufgrund der hohen Aussagekraft und Reproduzierbarkeit sonographischer Untersuchungsergebnisse sollten hüftsonographischeScreeninguntersuchungen bei allen in Deutschland geborenen Kindern durchgeführt werden.
3-Deazaadenosin hemmt die Entstehung atherosklerotischer Läsionen sowie die Expression von ICAM-1 und VCAM-1 im Tiermodell der apoE-/- Maus
(2007) Ufer, Inga Maren
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die anti-atherogenen Effekte von 3-Deazaadenosin im Tiermodell bei apoE-/- Mäusen im Hinblick auf die Ausbildung atherosklerotischer Plaques und die Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 unter Berücksichtigung verschiedener Ernährungsformen zu untersuchen.Wir waren in der Lage, die anti-atherogene Effekte des 3-Deazaadenosins sowohl unter Standard-Ernährung als auch unter cholesterinreicher Western-Diät nachzuweisen. In der Kontrollgruppe entwickelten apoE-/- Mäuse atherosklerotische Plaques, die die Endotheloberfläche zu 36% bedeckten. Unter oraler Applikation von 3-Deazaadenosin konnten wir eine Reduktion atherosklerotischer Läsionen um 15% (Standard-Ernährung) bzw. 16% (Western-Diät) erreichen. Dies entspricht einer signifikanten Reduktion (p<0,001) der von Plaques bedeckten Endothelfläche. Die Reduktion atherosklerotischer Läsionen ging mit einer Hemmung der endothelialen Expression der zellulären Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 einher, deren Präsenz auf der Endotheloberfläche um 17% (Standard-Ernährung) bzw. 31% (Western-Diät) im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert war. Dies entspricht einer deutlichen, für VCAM-1 signifikanten (p<0,001) Reduktion der Expression dieser Adhäsionsmoleküle auf der endothelialen Oberfläche (2,69 + 0,23 versus 3,52 + 0,51). Aus den vorliegenden Ergebnissen kann geschlossen werden, dass 3-Deazaadenosin in vivo zu einer Hemmung der endothelialen Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 geführt hat.Ob die Hemmung der Entwicklung atherosklerotischer Läsionen auf die verminderte Expression der Adhäsionsmoleküle alleine, oder aber auf synergistische Effekte immunmodulatorischer und antiinflammatorischer Prozesse zurückzuführen ist, muss in weiteren Studien untersucht werden.
371 Exhumierungen : eine Untersuchung aus morphologischer, versicherungsmedizinischer und rechtsmedizinischer Sicht
(2008) Ulm, Kristin
In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse von 371 Exhumierungen aus den Jahren 1967 bis 1998 ausgewertet unter der Fragestellung, ob aussagekräftige morphologische Befunde auch noch nach einer längeren Leichenliegezeit erhoben werden und versicherungsmedizinische Fragen hierdurch beantwortet werden können.Die erhobenen morphologischen Befunde sowohl auf mikroskopischer als auch auf makroskopischer Ebene wurden zu einem Erwartungskatalog zusammengefasst und mit den Ergebnissen der einschlägigen Literatur verglichen. Die Ergebnisse konnten klar darstellen, dass die Durchführung einer Exhumierung auch noch nach einer längeren Leichenliegezeit aussagekräftige Befunde zutage fördert.
3D photogrammetrische Erfassung von kraniellen Volumenänderungen durch Kraniosynostosenoperationen
(2015) Szczukowski, Alexander
Bei dem Krankheitsbild der prämaturen Kraniosynostosen handelt es sich um ein selten vorkommendes klinisches Bild bei Patienten innerhalb des ersten Lebensjahres, welches zu einer zunehmenden Verformung des in diesem Zeitraum sehr stark wachsenden kindlichen Kopfes durch einen frühzeitigen Verschluss einer oder mehrerer Schädelnähte führt. Die Indikationsstellung zur chirurgischen Versorgung ist bislang ebenso wenig valide normiert wie die objektive Erfassung dessen, was durch eine dann durchgeführte chirurgische Schädelumformung resultiert. Eine neuartige Methode der Oberflächenuntersuchung steht nun auch im klinischen Alltag spezialisierter Zentren durch die dreidimensionale Photogrammetrie zur Verfügung. Hierbei wird es möglich, anhand einer multipositionellen Photographie ein genaues Abbild der Kopfform vor und nach einer Remodellations-Operation ohne Strahlenbelastung und artefaktanfällige anthropometrische Untersuchung eines (evtl. wehrhaften) Kindes zu generieren und dieses am Bildschirm und mit einer untersucherunabhängigen Software halbautomatisiert auszuwerten.Inhalt der hier vorliegenden Studie war es nun, 28 Kinder mit dem Krankheitsbild einer prämaturen Kraniosynostose jeweils prä- und postoperativ mit dieser photogrammetrischen Technik zu untersuchen und die durch den Eingriff stattgehabte Veränderung verschiedener kraniofazialer Indizes und Volumina zu erfassen und biometrisch auszuwerten. Das Patientengut setzte sich aus 8 Skaphozephali, 12 Trigonocephali und 8 synostotische Plagiocephali zusammen. Zeitunterschiede im Hinblick auf das Patientenalter zwischen den einzelnen Photoscans wurden durch eine statistische Kovarianzanalyse eliminiert. Das Fehlen von Vergleichsparametern machte eine Aussage zu Signifikanzunterschieden schwierig, allerdings konnten für alle Kinder Verbesserungstendenzen in den jeweils zur Verfügung stehenden und untersuchten Parametern (Cranial Index für Scaphocephali, anteriores Schädelvolumen für Trigonocephali und anteriore Symmetrie-Ratio für Plagiocephali) gezeigt werden. Damit steht mit der strahlungsfreien und nicht invasiven Methode der dreidimensionalen Photogrammetrie ein wertvolles klinisches Instrument zur Ersteinschätzung und Verlaufsbeobachtung synostotischer Schädeldeformitäten bei Säuglingen zur Verfügung. Mit dieser Arbeit wurde es erstmals möglich, Veränderungen, die im Bereich des Kraniums durch eine remodellierende chirurgische Maßnahme entstehen, objektiv festzuhalten, anthropometrisch und statistisch zu Zusammenfassung 86 untersuchen und letztlich anschaulich für Betroffene und deren Angehörige dreidimensional zu illustrieren.
6-monatige Bewegungsstudie unter Durchführung eines Kraftausdauertrainings sowie eines ausdauerorientierten Rehabilitationssportes bei Typ 2 Diabetikern mittels Untersuchung therapierelevanter Parameter
(2017) Hellmann, Stephanie Christine
Regelmäßige körperliche Aktivität ist ein wesentlicher Teil der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Die aktuellen Leitlinien empfehlen sowohl Ausdauertraining als auch Krafttraining und stützen sich bei ihren Empfehlungen auf die bisherige Studienlage. Die Studienlage über die Wirkung eines Krafttrainings, insbesondere als Grundlage einer Trainingsintervention, ist allerdings gering und basiert zumeist auf der Verwendung eines hypertrophieorientierten Krafttrainings. Eine vorausgegangene Studie hat vergleichbare positive Effekte jedoch auch für ein Kraftausdauertraining aufgezeigt. Ein Ausdauertraining erfolgt häufig gerätegestützt, was für den Alltag und die Langzeit-Compliance nicht immer ideal erscheint. Eine Kombination aus einem Kraftausdauertraining mit einem etablierten ausdauerorientiertem Rehabilitationssport könnte ein umfassendes Trainingskonzept darstellen.Das Ziel unserer Studie mit insgesamt 55 Patienten war es, die Effekte eines sechs monatigen gerätegestützten Kraftausdauertrainings sowie einer Erhöhung des Trainingsumfanges durch einen ausdauerorientierten Rehabilitationssport auf die therapierelevanten Parameter bei Diabetes mellitus Typ 2 Patienten zu ermitteln. Dabei erhielten GR1 und GR2 zweimal pro Woche ein Kraftausdauertraining. GR2 erhielt zusätzlich noch zweimal pro Woche einen ausdauerorientierten Rehabilitationssport. Eine signifikante Verbesserung des Hauptparameters HbA1c zeigte sich dabei nur in GR1. Eine Verbesserung des Lipidstoffwechsels konnte hingegen nur in GR2 erreicht werden. Körpergewicht und BMI konnten in GR1 und GR2 signifikant gesenkt werden. Weiterhin kam es in beiden Gruppen auch zu einer signifikanten Abnahme der Fettmasse, jedoch nur in GR1 zu einer signifikanten Zunahme der fettfreien Masse. Ebenso konnte der Ruheumsatz auch nur in GR1 signifikant erhöht werden. Die Muskelkraft hingegen konnte in beiden Gruppen signifikant gesteigert werden. Abschließend lässt sich festhalten, dass die Gruppe mit alleinigem Kraftausdauertraining (GR1) mehr von der Sportintervention profitierte als die Gruppe mit zusätzlichem ausdauerorientiertem Rehabilitationssport (GR2). Einzig für den Lipidstoffwechsel zeigte sich ein zusätzlich positiver Effekt in der Gruppe mit Rehabilitationssport. Der ausdauerorientierte Rehabilitationssport muss insofern mit eingeschränktem Erfolg gesehen werden und bedarf weiterer Überprüfungen. Eine Veränderung des Umfanges oder der Intensität ebenso wie die Durchführung des Rehabilitationssportes an einem separaten Tag könnten positivere Ergebnisse bringen. Ein Kraftausdauertraining kann hingegen weiterhin als Alternative zu den bisherigen Empfehlungen gesehen werden.
A-kinase anchoring proteins AKAP1, -4, -10 and -11 with different subcellular localizations in Sertoli cells and their roles in male fertility
(2016) Wang, Wenwen
Sertoli cells in the testis regulate spermatogenesis and are involved in the molecular pathogenesis of male infertility, an increasing problem worldwide. They are controlled by testosterone and FSH signaling, which increases the intracellular cAMP-levels, leading to the activation of protein kinase A (PKA) and downstream phosphorylation events. Compartmentalization of PKA-dependent phosphorylation is controlled by a variety of distinct A-kinase anchoring proteins (AKAPs), tethering PKA by high affinity binding to a particular subcellular location. In this respect, it is of interest that rat AKAP220, partially homologous to the AKAP11 family, was described in peroxisomes of rat Sertoli cells, essential organelles for maintenance of normal lipid homeostasis and spermatogenesis regulation in this cell type. Therefore, the aims of this thesis were to analyze the effects of FSH treatment on peroxisomal gene expression, to characterize the effect of PKA-AKAP220 signaling on peroxisomes and to eventually discover new AKAP family members localized in this cell organelle or in mitochondria in Sertoli cells. Mouse TM4 Sertoli cells were used as cell culture model system to study the effects of FSH signaling on the peroxisomal and mitochondrial compartment. Since it is well established in the literature that the mitochondrial steroidogenic acute regulatory protein (StAR) is stimulated by LH-receptor/PKA-AKAP-signaling in testicular Leydig cells, the Star mRNA expression was assessed in TM4 Sertoli cells. Indeed, the Star gene was expressed in TM4 Sertoli cells and its expression level was also FSH-regulated. With optimized cell culture and FSH-treatment conditions, the gene expression for a variety of peroxisomal biogenesis and metabolic proteins was analyzed. FSH-treatment induced the expression of Pex11alpha, Pex13, Cat, Acox2, and Abcd2 mRNAs, encoding proteins involved in proliferation, matrix protein import, ROS and lipid metabolism in peroxisomes, demonstrating that the organelle is influenced by FSH signaling. To verify the peroxisomal localization of AKAP220 (=AKAP11) and to study its effects on FSH-PKA-mediated spermatogenesis regulation, this protein was localized with a commercial antibody in different subcellular fractions and highly purified peroxisomes of TM4 cells. However, our follow-up experiments with Western blots, bioinformatic evolutionary tree analysis for conserved PTS1 signals in AKAPs, and sequence alignments between Akap11 cDNA and genome sequences revealed that the reported cloned rat Akap220 cDNA as well as the subsequent results of AKAP220 subcellular localization were artifacts. Furthermore, during the series of experiments on rat Akap11 mRNAs in our laboratory, total RNA from a variety of rat tissues was isolated and the tissue-specific Akap11 gene expression was analyzed with specific sets of primer pairs, which revealed the highest Akap11 mRNA levels in the testis, pituitary, total brain and spleen and intermediate levels in liver, lung, heart and skeletal muscle. The same primers were used for subcloning parts of Akap11 in plasmid vectors for in vitro transcription of DIG-labelled cRNA-probes for Akap11 as well as corresponding mRNA controls. A non-radioactive Northern blot method was established, which can be used for future experiments on alternative splicing of Akap mRNAs.
Abformgenauigkeit hydrophilisierter und konventioneller Elastomere im trockenen und feuchten Milieu
(2000) Leßmann, Veronika
Die Abformung nimmt auch gegenwärtig noch eine zentrale Stellung zwischen zahnärztlicher und zahntechnischer Tätigkeit ein. Sieinformiert den Zahntechniker über die Situation im Mund. Ohne Abformung ist die Herstellung eines Arbeitsmodells, auf dem derZahnersatz gefertigt werden kann, derzeit nicht möglich. Der Erfolg einer Abformung hängt im großen Maße von klinischen Parametern, wie Speichel oder Sulkusblutung ab. Die derzeitgebräuchlichsten Abformmaterialien, die A-Silikone, haben allerdings ihre Grenzen im feuchten Milieu, weshalb die Hersteller versuchendiese Materialien zu hydrophilisieren (wasserfreundlich zu machen). Die Hydrophilie wurde früher mittels Kontaktwinkelmessung beurteilt.Diese läßt allerdings hinsichtlich der für die Praxis relevanten Frage nach der Benetzungsfähigkeit zum Zeitpunkt der Applikation, also zuBeginn der Vernetzungsreaktion, keine Aussage zu, weil die A-Silikone erst am Ende der Vernetzungsreaktion ihre größte Hydrophilieerreichen. Deshalb entwickelte Prof. Dr. Wöstmann zusammen mit B.Uhlig ein Sulkusfluid-Flow-Modell (S.F.M.) zur Untersuchung vonAbformmaterialien. Das S.F.M. stellt die klinische Situation bestmöglich nach und läßt umfassende, standardisierte Versuche zu. Aufdiesem Modell werden in der vorliegenden Studie neue Elastomere (ein konventionelles K-Silikon, sechs hydrophilisierte A-Silikone, davonein Wachssilikon und ein neuartiges Versuchsmaterial, der Silico-Polyäther), mit Korrektur-, Doppelmisch- oder Einphasen-technik auf ihrVerhalten im feuchten Milieu untersucht. Dabei wird die Affinität zu Blut bzw. Plasmaexpander (beide haben ähnliche rheologischeEigenschaften) besonders im dünnfließenden, noch nicht ausgehärteten Zustand des Materials unter-sucht. Nach Abformung,Modellherstellung und Gießen einer Krone werden Kronenrandspaltmessungen unter einem Makroskop vorgenommen. DerKronenrandspalt dient als Kriterium für die Qualität der Abformung. Ergebnis der Untersuchungen ist, daß die meisten neuen A-Silikone hydrophiler sind als ihre Vorgänger, viele aber nicht die Hydrophiliedes K-Silikons erreichen.
Abhängigkeit der Restenoserate des Corotec C1 Koronarstents vom Inflationsdruck
(2005) Rolf, Andreas
Hintergrund Das Problem der Restenose beschäftigt die interventionelle Kardiologie seit ihrer ersten Stunde(3). Mit Einführung der Stents gelang es, die Restenoserate im Vergleich zur PTCA um etwa 10% zu senken, sie bleibt aber mit 25-30% unakzeptabel hoch (5)(6). Es gilt daher, Faktoren zu finden, die die Häufigkeit des Auftretens koronarer Restenosen beeinflussen. Ein solcher Faktor, der zudem gut kontrollierbar ist, ist der Inflationsdruck der Stents. Die In Stent Restenose ist Folge einer Kaskade inflammatorischer und proliferativer Prozesse, die mit einer Endothelschädigung beginnt und über Thrombozytenaktivierung sowie Leukozytenadhäsion/Migration zur Proliferation von glatten Muskelzellen führt, die schließlich Extrazellulärmatrix sezernieren und so zur Neointimaproliferation beitragen (26). Darüberhinaus konnten Kornowski et al. zeigen, dass ein proportionaler Zusammenhang zwischen Endothelschaden und Neointimaformation besteht (33). Demnach wäre bei der Hochdrukimplantation ein großer Verlust des initial gewonnenen Lumens zu erwarten. Dem widersprechen Befunde von Colombo et al. die in intravaskulären Ultraschallstudien nachweisen konnten, dass die Thrombozytenaggregation umso geringer ausgeprägt ist, je höher der Inflationsdruck gewählt wurde (12). Da die Thrombozytenaggregation der erste Schritt der oben beschriebenen Kaskade ist, wäre demnach ein Vorteil der Hochdruckimplantation zu erwarten. Die Befunde aus klinischen Studien hierzu sind uneinheitlich. So konnten Goldberg et al. einen Vorteil der Hochdruckimplantation nachweisen (52) während Akiyama et al. keinen Einfluß des Inflationsdruckes finden konnten (51). Beide Arbeiten waren retrospektive Analysen. Eine prospektive Analyse, von Dirschinger et al., zeigt ebenfalls keinen Unterschied zwischen Hoch- und Niedrigdruckinflation (53). Einschränkend muss man aber sagen, dass in dieser Studie auch Palmaz Schatz Stents verwendet worden sind, für die in einer Studie von Sick et al. bereits eine Abhängigkeit der Restenoserate vom Inflationsdruck ausgeschlossen werden konnte (49). Ziel der vorliegenden Arbeit Der Nettoeffekt der beiden oben beschriebenen morphologischen Effekte der Hochdruckimplantation auf die binäre Restenoserate sollte in dieser prospektiven, randomisierten Studie untersucht werden. Als primäre Enpunkte wurden neben der binären Restenoserate die angiographischen Parameter Acute Gain, Late Lumen Loss und Net Gain definiert. Sekundäre klinische Enpunkte waren Reintervention der Zielläsion, Reintervention eines anderen Gefäßsegmentes, MI, Tod und die Anginaklassifikation der CCS. Ergebnisse 95 Patienten mit koronarer Ein- und Mehrgefäßerkrankung sowie stabiler oder instabiler Angina wurde rekrutiert und randomisiert einer der beiden Treatmentgruppen niedriger Inflationsdruck (8-10 atm) oder hoher Inflationsdruck (14-16 atm) zugewiesen. 80 Patienten davon standen zur Follow Up Untersuchung zur Verfügung. Davon 38 der Niedrigdruckgruppe und 42 der Hochdruckgruppe. In der Niedrigdruckgruppe traten bei 14 Patienten Restenosen auf, in der Hochdruckgruppe dagegen nur bei 7 Patienten, damit zeigte sich eine signifikant niedrigere binäre Restenoserate der Hochdruckinflation (p < 0,041). Auch in der multiplen logistischen Regressionsanalyse konnte ein signifikanter Einfluß des Inflationsdruckes auf die Restenoserate nachgewiesen werden. Bezüglich der angiographischen Parameter konnte kein signifikanter Unterschied beider Gruppen nachgewiesen werden. Acute Gain 8-10 atm 2,5 ± 0,77 mm vs. 2,39 ± 0,63 mm 14-16 atm ns; Late Lumen Loss 8-10 atm 1,37 ± 0,91 mm vs. 1.09 ± 0,86 mm 14-16 atm ns; Net Gain 8-10 atm 1,2 ± 0,8 mm vs. 1,4 ± 0,78 mm 14-16 atm ns. Bezüglich der klinischen sekundären Endpunkte zeigte sich lediglich bei der Anginaklassifikation eine Tendenz zu weniger pectanginösen Beschwerden at follow up der Hochdruckgruppe, diese war aber ebenso wenig signifikant wie die Unterschiede der übrigen klinischen Parameter. Schlußfolgerung In unserer prospektiven, randomisierten Studie konnte ein signifikanter Vorteil der Hochdruckdilatation gezeigt werden. Der Late Lumen Loss als angiographischer Surrogat Parameter der Neointimaproliferation wies keinen signifikanten Unterschied auf. Das bestätigt die Überlegenheit hoher Inflationsdrücke trotz des damit verbundenen stärkeren Proliferationsreizes. Für den klinischen Alltag kann damit gefordert werden bei der Stentimplantation Inflationsdrücke von 14 atm und mehr einzusetzen.
Ablehnung einer konventionellen Therapie durch Patientinnen mit Mammakarzinom, die komplementäre und alternative Behandlungen anwendeten. Welche Gründe gibt es für die Ablehnung einer konventionellen Therapie? Gibt es eine Risikopersönlichkeit ?
(2021) Schleicherdt, Anne
Der aktuelle Forschungstand von Mammakarzinompatientinnen die alternative und komplementäre Therapien anwenden und konventionelle Therapien ablehnten, ist lückenhaft.Im retrospektiven Teil der Arbeit wurde eine Überlebenszeitanalyse bei 233 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom durchgeführt, die komplementäre und alternative Therapien anwendeten und teilweise verschiedene konventionelle Therapien ablehnten. Die angewendeten alternativen und komplementären Therapien werden dargestellt, erläutert und bewertet. Alle 233 Patientinnen waren in der Fachklinik Dr. Herzog in Bad Salzhausen zwischen 1999 und 2013 in Behandlung. Im explorativen Teil führten wir ein Interview mit neun Mammakarzinompatientinnen, die alternative und komplementäre Therapien anwenden und partiell konventionelle Therapien ablehnten. Davon füllten sieben Teilnehmerinnen einen Persönlichkeitsfragebogen aus. Ziel war es durch die Ergebnisse des Interviews Hintergründe der Therapieentscheidungen darzustellen. Durch den Persönlichkeitsfragebogen NEO-FFI sollte herausgearbeitet werden, ob konventionelle Therapieverweigerer markant ausgeprägte Persönlichkeitsmerkmale aufweisen. Diese Patientinnen wurden zwischen 2017 und 2019 in der Fachklinik Dr. Herzog in Bad Salzhausen betreut.Bei den nach Kaplan-Meier geschätzten Überlebenszeiten zeigten sich signifikant kürzere Überlebenszeiten bei Patientinnen die eine primäre Operation ablehnten. Die Gesamtüberlebenszeit der Operationsverweigerer war jedoch länger, als dies bisher in der Literatur beschrieben wurde. Das Gesamtkollektiv wies geringere Gesamt- und progressionsfreie Überlebenszeiten auf. Das Überleben ab Progression war ähnlich lang. Die 5-Jahres-Überlebensrate ab Fernmetastasierung war minimal höher, verglichen mit Krebsregister- oder Literaturkollektiven.Bis 31 primäre Operationsverweigerer (13 % des Gesamtkollektivs), die erste konventionelle Therapie nach der Erstdiagnose erhielten, vergingen im Median 18,5 Monate.Durch das Interview wird aufgezeigt, dass in ärztlichen Gesprächen oft nicht auf komplementäre und alternative Behandlungen eingegangen wird, Patientinnen sich dies aber wünschten. Zudem fehlte bei den meisten ein zuverlässiger ärztlicher Ansprechpartner. Die Ablehnung einer konventionellen Therapie wurde von keiner Patientin bereut. Eine konventionelle Therapie wurde größtenteils erst wieder im Stadium einer neu aufgetretenen Fernmetastasierung zugestimmt.Beim NEO-FFI beobachteten wir in unserem Kollektiv vergleichsweise niedrige Neurotizismuswerte, obwohl bisher durch Studien beschrieben wurde, dass Mammakarzinompatientinnen eher hohe Neurotizismuswerte aufweisen.Bei den angewendeten alternativen und komplementären Therapien zeigte sich eine Vielzahl unterschiedlicher Behandlungen, die eine weite Spannbreite aufwiesen. Zwischen komplementären Methoden mit ausreichenden Wirksamkeitsnachweisen bis hin zu alternativen Verfahren die nachweislich zu einer Schädigung der Patientengesundheit führen.Als zukünftige Aufgabe sollte sich jeder Behandler der Herausforderung stellen, Patientinnen bezüglich alternativen und komplementären Therapien zu beraten, wenn der Bedarf bei der Patientin besteht. Dieser sollte aktiv im Erstgespräch erfragt werden. Dadurch könnten auch konventionelle Therapieablehnungen mit drastischen Auswirkungen auf die Überlebenszeit vermindert werden. Dass eine primäre Operation entscheidend für den Krankheitsverlauf ist, sollte jeder Patientin verdeutlicht werden. Standardisierte Forschung im Bereich der komplementären Therapien sind für einheitliche Behandlungsempfehlungen dringend nötig.
Ableitung und Validierung eines synthetischen Hämatokritwertes aus parametrischen T1 Daten der kardialen Magnetresonanztomografie : Daten aus einem prospektiven MR-Register
(2022-02-14) Nunn, Samuel
Hintergrund: Die Quantifizierung des extrazellulären Volumens (ECV) in der kardialen Magnetresonanztomografie (MRT) erlaubt eine Messbarkeit des Extrazellularraumes, welcher sich bei diffusem Odem und Fibrose ver ändert. Dies tritt vor allem in frühen Stadien von Herzmuskelerkrankungen ein. Normalerweise wird hierfür eine tagesaktuelle venöse Hämatokritbestimmung zur Berechnung des extrazelluläre Volumen (ECV) benötigt. Eine beschriebene Alternative stellt das Verhältnis der longitudinalen Relaxationszeiten (T1) des Blutes vor und nach Kontrastmittelapplikation dar. Mit Hilfe des berechneten synthetischen Hämatokrits kann im Folgenden das synthetische ECV berechnet werden, was durch den Verzicht einer tagesaktuellen venösen Blutprobe den Patientenkomfort steigert und auf einen Arbeitsschritt in der klinischen Routine verzichtet werden kann. Zielsetzung: Ziel dieser Studie ist zu Reevaluieren, ob ein Zusammenhang zwischen dem venös gemessenen Hämatokrit und der T1 Relaxationszeit des Blutes besteht, sodass im Weiteren ein synthetisches ECV berechnet werden kann. Dies wird an einer großen Anzahl an eingeschlossenen Patienten mit zahlreicher myokardialen Erkrankungen untersucht. Methoden: 1.132 freiwillig eingeschlossene Patienten, die aus klinischer Indikation mittels kardialer MRT untersucht wurden, werden in eine Derviations- (n = 564) und Validationskohorte (n = 568) randomisiert. Das ECV wird mittels T1 Relaxationszeit im septalen Myokard und im linksventrikul ären Blutpool im 3 Tesla MRT mittels Modified Look-Locker inversion recovery (MOLLI) Sequenzen bestimmt. Zusätzlich wurde ein tagesaktueller venöser Hämatokrit bestimmt. Der synthetische Hämatokritwert wurde mittels linearer Regressionsanalyse zwischen gemessenem Hämatokrit und R1 = 1/T1 des Blutes bestimmt. Mittels Korrelationen wurde dieser mit dem gemessenen Hämatokrit verglichen. Im weiteren Verlauf wurde das gemessene und synthetische ECV bestimmt und mittels Bland-Altman Analysen verglichen. Ergebnisse: In der Derviationskohorte zeigte der venöse Hämatokrit und die R1 des Blutes eine linearen Zusammenhang (R2 = 0,18; Korrelationskoeffizient: 0,43, 95 % Konfidenzintervall (CI) 0,36 - 0,49). Hieraus wurde der synthetische Hämatokrit und das synthetische ECV berechnet. Das synthetische ECV korreliert stark mit dem gemessenen ECV (Korrelationskoeffizient: 0,91 CI 0,90 - 0,92). Die mittlere Abweichung beträgt -0,05 (CI -0,19 - 0,09), die Zustimmungsgrenzen liegen bei -4,69 und 4,59. Fazit: Trotz der schlechten Korrelation zwischen synthetischem und gemessenem venösen Hämatokrit zeigt sich eine exzellente Korrelation zwischen synthetischem und gemessenem ECV. Aus diesem Grund kann man an großen Patienten- und Probandenkohorten einen nichtinvasiven Marker für das extrazelluläre Volumen des Myokards in der alltäglichen klinischen Routine bestätigen.
Abnehmende UV-Licht-Sensibilität des Malassezia furfur bei Synthese von Pigmenten aus Tryptophan
(2002) Pape, Birgit Hildegard Margarete
Mit den vorliegenden Untersuchungen sollte überprüft werden, ob Stämme der M. furfur spp. auf Tryptophan-haltigem Medium ein Pigmentbilden, das sie wirksam vor UV-Exposition schützt. Die zu untersuchenden Referenzstämme (CBS 7019, 1878, 6046, 4162, 6094 und ein Wildisolat 397 von M. furfur) wurden sechs Tage aufeiner Variante des Dixon-agar angezüchtet. Die Stickstoffquelle Pepton war durch Arginin bzw. Trypophan ersetzt worden. Anschließendwurden die Hefen auf Dixon - Agar (mit Pepton) verimpft. Unmittelbar danach wurden die Pilze mit UVA (100, 150 und 200 J cm-2einmalige Dosis) bzw. UVB-Licht (100, 500, 1000, 1500, 2000 mJ cm-2 einmalige Dosis; 500, 1500, 2500 mJ cm-2 kumulativ) bestrahlt.Zum Vergleich wurden die Kontrollplatten nicht belichtet. Nach der Bestrahlung wurden die Agarplatten verschlossen und bei 32 °Cinkubiert. Nach fünf Tagen wurden die Kolonien 24 h bei 65°C in einem Trockengerät getrocknet. Das Wachstum wurde durch Wiegen dervier Kolonien ermittelt. Die absolute Zellzahl wurde an einer Standardeichkurve, die Gewicht und Zellzahl jeder Rasse und Aminosäure(Arginin und Tryptophan) enthielt, abgelesen. Aus pigmentbildenden Pilzen wurde ein Rohextrakt erstellt und auf die Haut von drei freiwilligen Probanden aufgetragen und mit dermittleren Erythemdosis jeden einzelnen Probanden bestrahlt. Die Rötung der Haut wurde 24 h nach der UVB-Exposition beurteilt. Unabhängig von der Stickstoffquelle wuchsen die nicht UV-Licht ausgesetzten Kontrollansätze nach fünf Tagen in identischer Größe. DieKolonien waren von cremegelber Farbe. Unter UVA- und UVB-Exposition traten Unterschiede in den Wachstumsraten auf. Bei den aufTryptophan angezüchteten Hefen war das Wachstum weniger stark eingeschränkt als bei denen auf Arginin-haltigem Medium. DieUnterschiede zwischen den beiden Wachstumsraten der jeweiligen Pilzstämme waren besonders in den hohen UV-Bereichen signifikant(p<0,0001). Der Wildstamm 397 wies die geringste UV-Resistenz auf. CBS 6094 zeigte keine Pigmentbildung und auch keineUnterschiede im Wachstumsverhalten unter UV-Licht. Der aus CBS 7019 gewonnene Extrakt schützte die Haut der Probanden vor dem einfallenden UVB-Licht. Möglicherweise könnte ausdieser Substanz ein wirksames Sonnenschutzmittel entwickelt werden.
Abrasionsbeständigkeit eines adhäsiven Befestigungskomposit in vivo
(2017) Knippenberg, Daniel von
Von 2002-2005 wurden bei 50 Patienten insgesamt 141 IPS Empress® Restaurationen eingegliedert (74 Inlays RelyX Unicem®, 67 Inlays mit Variolink II® Low mit Syntac® Classic). Aus diesem Pool wurden aufgrund vorhergesehener Ein- und Auswahlkriterien jeweils 20 Restaurationen aus beiden Gruppen zur Analyse herangezogen. Der erste Kontrolltermin (Baseline) wurde 1 bis 2 Wochen nach dem Einsetztermin gewählt, weitere Nachuntersuchungen wurden 6 bzw. 12 Monate nach dem Einsetzen durchgeführt. Bei jedem Kontrolltermin wurden Abdrücke mit Dimension® Penta und Garant (3M Espe, Seefeld) genommen und Replika aus AlphaDie® MF und AlphaDie® Top (Fa. Schütz Dental Group, Rosbach, Deutschland) hergestellt. Die 3D-Vermessung der Klebefuge fand mittels mechanischer Profilometrie unter Verwendung des Perthometer-Abtast-Systems S3P® (Perthen, Göttingen, Deutschland) statt. Die ermittelten Daten wurden anhand des Programms XPert für Windows® 2000 ausgewertet. Zusätzlich erfolgte die qualitative Auswertung mittels Lichtmikroskop (Stemi SV 11, Zeiss, Oberkochen, Deutschland), wobei die ermittelten Daten mit dem Programm Winmes Version 1.02 ausgewertet wurden. Statistisch geprüft wurden Veränderungen der Klebersysteme über die Zeit (Friedmann-Test (p<0,05)). Für den Vergleich der Systeme untereinander wurde die Mann-Whitney-U-Test (p<0,05) an den profilometrisch und qualitativ gewonnenen Daten durchgeführt. Zusätzlich wurde geprüft, ob ein linearer Zusammenhang zwischen Fugentiefe und Fugenbreite besteht. Hierzu wurde mittels Regressionsanalyse der Quotient r² bestimmt, der den Zusammenhang verdeutlicht. Um die gewonnen Daten nochmals zu bestätigen wurden zusätzlich von jeweils einem Vertreter der zwei Adhäsivsysteme REM Aufnahmen angefertigt (Übersicht: 15-fache Vergrößerung; Detailaufnahme: 150 fache Vergrößerung).ErgebnisseDie vorliegende Studie zeigte, dass die Verwendung des selbstätzenden Befestigungskomposits RelyX Unicem® im Vergleich zur Kombination Variolink II® Low mit Syntac® Classic keine signifikante Verbesserung hinsichtlich der Klebefugenabrasion aufweist. Bei beiden Systemen war eine signifikante Abnahme der Klebefugenqualität über die 12 Monate der Studiendauer festzustellen. Im direkten Vergleich der beiden Systeme konnten signifikante Unterschiede (Mann-Whitney-U-Test, p>0,05) in den Parametern mittlere Fugentiefe (2. Nachuntersuchung (NU): RelyX Unicem® (RX) 31,23µm/Variolink II® Low (VL) 17,01µm 3. NU: RX 31,59µm/VL 23,00µm), Gesamtlänge der auswertbaren Fuge (1. NU: RX 4345,7µm/VL 2981,9µm) und Gesamtunterschuss (1. NU: RX 35,42µm/VL 23,38µm, 2. NU: RX 49,87µm/VL 39,90µm, 3. NU: RX 61,58µm/VL 48,34µm) festgestellt werden. Während des gesamten Untersuchungszeitraumes wurden bei beiden Befestigungssystemen ein linearer Zusammenhang zwischen Klebefugenbreite und tiefe festgestellt (Regressions-Quotient r²: 1. NU: 0,041, 2. NU: 0,101, 3. NU: 0,096).Die semiquantitative Analyse mittels Lichtmikroskop ergab eine signifikante Zunahme des Parameters Negative Stufe bei der Klebefugenbeurteilung (Baseline: 74,7%/21,61, 12 Monate: 92,8%/7,89 der auswertbaren Gesamtfugenlänge). Dies zeigt die Abrasion beider Komposite in der Klebefuge über die Zeit. Die Befestigungssysteme im Vergleich ergaben nur bei der 1. Nachuntersuchung signifikante Unterschiede. Bei dem Parameter Überschuss (1. NU: p=0,019) konnte RelyX Unicem® signifikant besser abschneiden, allerdings nicht beim Parameter Negative Stufe (1. Nu: Mann-Whitney-U-Test, p=0,0).SchlussfolgerungDie Abrasionsbeständigkeit von Variolink® II Low gegenüber RelyX Unicem® war im Untersuchungszeitraum von einem Jahr signifikant höher, die Klebefugenqualität entsprechend besser. Allerdings ist für das langfristige Überleben von Restauration eher die Spalt-/Frakturbildung von Bedeutung. Hier waren keine signifikanten Unterschiede im Vergleich festzustellen. Positiv zu vermerken für RelyX Unicem® war, dass signifikant weniger Überschuss bei der Baselineuntersuchung entstanden ist, dies ist auf das vereinfachte Handling zurückzuführen. Insgesamt kann aufgrund der Ergebnisse nach einem Jahr eine Empfehlung ausgesprochen werden, Variolink® II Low gegenüber RelyX Unicem® zu bevorzugen.
Abrasivität und anti-erosive Wirkung verschiedener Zahnpasten auf den Zahnschmelz : Fluoridverbindungen und neue anti-erosive Wirkstoffe im Vergleich
(2016) Grunau, Oliver
Der Verzehr von sauren Lebensmitteln wie Früchte oder Säfte kann zur Demineralisation von Zahnhartsubstanzen führen. Dieser Vorgang ist zunächst physiologisch und zählt zu den natürlichen Abnutzungserscheinungen der Zähne. Erst der übermäßige Konsum solcher Lebensmittel, aber auch Erkrankungen, bei denen Säuren häufig in die Mundhöhle gelangen, wie Reflux oder Essstörungen in Kombination mit Erbrechen, lassen daraus manifeste Defekte entstehen, die als Erosionen bezeichnet werden. Seit einiger Zeit wurden neue Zahnpasten entwickelt, die mit speziellen Formulierungen protektiv gegen Erosionen wirken sollen. Dazu zählen Zusätze von Hydroxylapatit, Caseinphosphopeptid und amorphem Kalziumphosphat, einem Polyaminosacharid (Chitosan), Zinnfluorid sowie vom Hersteller nicht näher spezifizierte Neuformulierung einer Natriumfluoridzahnpaste. Bislang aber ist wenig über die Effekte der neuen Wirkstoffe, insbesondere in Zahnpastenformulierungen, bekannt. Ziel der vorliegenden Studie war daher zu untersuchen, ob die neuen Zahnpasten mit der Indikation Erosion den konventionellen natriumfluoridhaltigen (NaF-) Zahnpasten tatsächlich überlegen sind. Untersucht wurden 8 konventionelle, jeweils 2 fluoridhaltige- und 3 fluoridfreie Spezialpasten, sowie 2 zinnhaltige Produkte. Dazu wurde in vitro eine klinische Mundsituation nachgestellt, die bei Patienten mit erhöhtem Konsum an Sport- und Softdrinks auftreten kann. Der Versuch setzte sich aus zwei Versuchsreihen (Experiment I und Experiment II) zusammen. In beiden Experimenten wurden humane Schmelzproben 6 x täglich für 2 min mit 1%iger Zitronensäure behandelt, um erosive Substanzverluste zu erzeugen. Zu Beginn und Ende eines jeden Versuchstages wurden die Schmelzproben für 2 min in die entsprechenden Zahnpastensuspensionen eingelegt. In diesem Versuch wurden die Wirkstoffeffekte untersucht. In Experiment II wurden die Schmelzproben während der Applikationszeit der Zahnpasten für 15 s in einem Zahnputzsimulator gebürstet. Die durch das Bürsten erzeugten Substanzverluste gaben Rückschlüsse auf die Effektivität von Wirkstoffen unter zusätzlichen physikalischen Einwirkungen wie sie bei der täglichen Mundhygiene auftreten. Die Substanzverluste wurden profilometrisch quantifiziert.In Experiment I konnten nahezu alle NaF-Zahnpasten den Substanzverlust gegenüber alleiniger Erosionen zwischen 12-42% signifikant reduzieren (p kleiner gleich 0,001). In der Gruppe der fluoridhaltigen Spezialpasten konnte nur ApaCare den Substanzverlust mit 42% signifikant reduzieren (p kleiner gleich 0,001). Die fluoridfreien Produkte Tooth Mousse und Chitodent reduzierten den Substanzverlust zwischen 26-29% (p kleiner gleich 0,001). Ausgeprägter waren die anti-erosiven Effekte der zinnhaltigen Produkte Pro-Expert Zahnfleischschutz und Gel-Kam mit einer signifikanten Reduktion des Substanzverlustes von 55 und 78% (p kleiner gleich 0,001).In Experiment II erzielten nur drei der acht untersuchten NaF-Zahnpasten im Vergleich zum Bürsten mit fluoridfreier Zahnpaste (Negativbürstkontrolle) einen signifikanten Effekt zwischen 29 und 37% (p kleiner gleich 0,01). Die fluoridfreien und zinnhaltigen Zahnpasten hatten keine signifikanten Effekte. Lediglich das zinnhaltige Produkt Gel-Kam erzielte eine Reduktion von 75% (p kleiner gleich 0,001).In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die meisten Zahnpasten eine gewisse anti-erosive Wirksamkeit besitzen. Auch wenn das Bürsten mit den meisten Produkten nicht zu einer signifikanten Erhöhung des Substanzverlusts gegenüber alleiniger Erosion führte, so fanden sich auch keine positiven Effekte. Auch die speziellen Formulierungen der untersuchten Zahnpasten für die Indikation Erosion sind den in breiter Anwendung befindlichen konventionellen Fluoridzahnpasten nicht überlegen.
Die Acetylenauswaschmethode im Vergleich zum Fickschen Prinzip und der Thermodilutionsmethode bei Patienten mit prä- oder postkapillarer pulmonaler Hypertonie
(2005) Becker, Beate
Das Herzzeitvolumen ist einer der wichtigsten prognostischen Faktoren bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie. Bisher scheitert die routinemäßige Messung des HZV bei diesen Patienten an dem Fehlen einer nicht- invasiven Messmethode. Für die nicht- invasive Acetylenauswaschmethode existieren verschiedene Studien, die vergleichbare Ergebnisse zu den etablierten Messmethoden (Messungen nach dem Fickschen Prinzip, Thermodilutionsmethode) bei Gesunden und bei verschiedenen Patientenkollektiven aufzeigen. Das Prinzip der Acetylenauswaschmethode beruht darauf, dass sich das Acetylen als inertes Gas im Blut der Lungenstrombahn löst und zwar mit einem konstanten Löslichkeitskoeffizienten. So kann vereinfacht ausgedrückt anhand des Konzentrations-unterschiedes des Acetylens in der Ein- und Ausatemluft das HZV bestimmt werden. Die wichtigste Fragestellung unserer Studie bezog sich auf den Einfluss, den die Ätiologie einer pulmonalen Hypertonie auf die Messergebnisse der Acetylenauswaschmethode nehmen kann. Dazu haben wir Patienten zum einen mit präkapillar und zum anderen mit postkapillar bedingter pulmonaler Hypertonie untersucht. Während bei der präkapillaren Form durch eine Reduktion des Gefäßdurchmessers in der Lunge das Blutvolumen der Lunge insgesamt eher vermindert ist, kommt es bei der postkapillaren PH durch einen Rückstau des Blutes vor dem linken Herzen zu einer Zunahme des Blutvolumens in der Lunge. Bei insgesamt 18 Patienten mit PH haben wir Messungen des HZVs in Ruhe, unter leichter Belastung (10 Watt) und während eines Ausbelastungstest auf dem Fahrradergometer durchgeführt. Davon hatten 9 Patienten eine präkapillare PH, bei der es sich entweder um eine primäre PH oder um eine chronisch thrombembolische PH handelte (PPH/CTEPH-Gruppe). Die anderen 9 Patienten wiesen eine postkapillare PH auf, die durch eine dilatative oder ischämische Kardiomyopathie bedingt war (PVH-Gruppe). Unsere Ergebnisse zeigten eine relativ gute Korrelationen zwischen den Messungen nach dem Fick schen Prinzip und der Thermodilutionsmethode (r= 0,482-0,948). Dies galt auch für den Vergleich zwischen der Thermodilutionsmethode und der Acetylenauswaschmethode (r = 0,609-0,949). Bei der Thermodilutionsmethode war ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Patientengruppen auszumachen (ANOVA p =0,002). Dieser könnte dadurch bedingt gewesen sein, dass in der PPH/CTEPH- Gruppe insgesamt sieben Patienten eine Trikuspidalinsuffizienz aufwiesen, während dies in der PVH-Gruppe nur bei drei Patienten der Fall war. Zwischen der Acetylenauswaschmethode und den Messungen nach dem Fick schen Prinzip zeigte sich eine schlechtere Korrelation (r = 0,227-0,710). Außerdem war bei den HZV- Bestimmungen nach dem Fick schen Prinzip kein Unterschied zwischen den beiden Patientengruppen auszumachen (ANOVA p =0,743), wohl aber bei den Messungen mit der Acetylenauswaschmethode (ANOVA p =1*10-10). Diese Unterschiede lassen sich durch das unterschiedliche pulmonale Blutvolumen in den beiden Patientengruppen erklären. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass mit auch mit Acetylenauswaschmethode das HZV bestimmt werden kann. Allerdings kann diese Methode bei allen Erkrankungen, die zu einer Zunahme des pulmonalen Blutvolumens führen, nur mit Vorbehalt in ihrer jetzigen Form angewandt werden. Außerdem sollte weiter untersucht werden, ob der CO-Transferfaktor dazu benutzt werden kann, den systematischen Fehler der Methode zu verkleinern.
Activation of AMP-activated kinase at reperfusion protects the endothelial barrier against reperfusion-induced failure
(2012) Riaz, Muhammad Assad
Capillary leakage and edema formation is a complication of hypoxia and/or ischemia, which can compromise the outcome of reperfusion and the recovery of organs. AMP-activated protein kinase (AMPK) is an intracellular energy sensor, which regulates cellular metabolism to maintain the energy homeostasis. Recent studies, however, show that AMPK plays an important role in other physiological functions. Here the hypothesis was addressed whether AMPK is involved in the regulation of endothelial barrier function and a targeted activation of AMPK at the onset of reperfusion can protect against reperfusion-induced endothelial barrier failure. Therefore, the role of AMPK in endothelial barrier function was analyzed in human umbilical vein endothelial cells under physiological and pathophysiological (hypoxiareperfusion) conditions. It was found that the downregulation of AMPKalpha protein or its isoforms (alpha1 and alpha2) with siRNA resulted in a significant increase in basal permeability, disintegration of adherens junctions, and enhanced actin stress fiber formation in cultured endothelial monolayers. Exposure of endothelial cells to hypoxia (60 min, Po2<5 mmHg) led to an increase in interendothelial gap formation, activation of the contractile machinery (MLC and MYPT1 phosphorylation), F-actin stress fiber formation, and loss of VE-cadherin and beta- catenin from cell-cell junctions. These parameters were further aggravated during reperfusion.Moreover, reperfusion also elicited translocation of both AMPKalpha isoforms from cytoplasm to the nucleus. Hypoxia caused a marked increase in AMPK phosphorylation which is associated with activation of the enzyme, however during reperfusion AMPK phosphorylation declined rapidly. Targeted activation of AMPK by the adenosine analog AICAR at the onset of reperfusion reduced interendothelial gap formation. Simultaneously MLC and MYPT1 phosphorylation was abolished, cortical actin rearranged at cell borders, VE-cadherin/beta catenin re-established at cell junctions, and cytonuclear translocation of AMPKalpha isoforms was prevented. This protective effect of AICAR on all parameters was abolished by the AMPK inhibitor Ara-A or by AMPKalpha1/2 siRNA transfection. In isolated reperfused mouse hearts, pharmacological activation of AMPK led to a significant reduction in ischemia-reperfusion induced increase in water content denoting reduction of edema formation. The data of this study show that AMPK is involved in the regulation of endothelial barrier function. Targeted activation at the onset of reperfusion can protect against ischemia/hypoxia-reperfusion induced endothelial barrier failure. Therefore, activation of AMPK may be a promising new therapeutic option to prevent reperfusion-induced endothelial barrier dysfunction.
Activation of the WNT/beta-catenin pathway attenuates experimental emphysema
(2010) Kneidinger, Nikolaus
Rationale: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a devastating and poorly understood disease. Currently, no causal therapy for COPD is available. The objectives of this study were, to characterize WNT/beta-catenin signaling in COPD in humans and elucidate its potential role as a preventive and therapeutic target in experimental emphysema in mice. Methods: The expression, localization, and activity of WNT/beta-catenin signaling was assessed in 12 human COPD and 12 transplant donor samples using quantitative RT-PCR, immunohistochemistry, and Western blotting. The role of WNT/beta-catenin signaling was assessed in elastase-induced emphysema and therapeutic modulation thereof was assessed in elastase-induced emphysema in TOPGAL reporter and wild type mice in vivo. Measurements and Main Results: WNT/beta-catenin signaling components were largely expressed in alveolar epithelium in human COPD lungs. In COPD, no activation was observed and immunohistochemical analysis revealed reduced nuclear beta-catenin staining. Similarly, WNT/beta-catenin signaling was downregulated in the experimental emphysema model. Preventive, as well as therapeutic, WNT/beta-catenin activation by lithium chloride attenuated experimental emphysema, as assessed by decreased airspace enlargement, improved lung function, reduced collagen content, and elevated expression of alveolar epithelial cell markers upon WNT activation.Conclusion: Decreased WNT/beta-catenin signaling is involved in parenchymal tissue destruction and impaired repair capacity in emphysema. These data indicate a crucial role of WNT/beta-catenin signaling in lung repair mechanisms in vivo, and highlight WNT/beta-catenin activation as a future therapeutic approach for emphysema.
Activin receptor-like kinase 1 is a novel regulator of collagen deposition in idiopathic pulmonary fibrosis
(2009) Chrobak, Izabela Maria
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and fatal lung disease of unknown origin, characterised by alveolar epithelial cell damage, increased deposition of extracellular matrix (ECM) in the lung interstitium, enhanced fibroblast/myofibroblast proliferation and activation, which ultimately leads to the distortion of normal lung architecture and loss of respiratory function. The interstitial fibroblast/myofibroblast represents the key effector cell responsible for the increased ECM deposition characteristic of IPF. Fibroblasts secrete large amounts of fibrillar collagens, which are the key ECM proteins, which exhibit elevated expression in this disease. The TGF-beta is the primary and most potent profibrotic mediator involved in fibroblast activation and differentiation, and subsequent collagen production and deposition. Thus, it was hypothesised that the expression of TGF-beta system components is altered in IPF, ultimately affecting the fibroblast activation and collagen synthesis.In this study, the expression levels of ALK1, ALK5, TGF-betaRII and endoglin, as well as Smads and TGF-beta target genes, were analysed in the context of human pulmonary fibrosis. The expression of ALK1 was significantly downregulated in human lung homogenates from fibrotic lungs when compared to those from healthy subjects. Expression of other TGF-beta system components was not altered in the disease. Furthermore, ALK1 and ALK5 mRNA and protein expression was localised to epithelial cells, endothelial cells, smooth muscle cells and fibroblasts, and the expression of ALK1 and ALK5 was decreased in primary fibroblasts isolated from human fibrotic lung tissue, compared to healthy controls, as assessed by quantitative RT-PCR and immunohistochemistry. The human fibroblast cell lines HFL1 and IMR-90 were selected for functional assays because these cell lines express TGF-beta system components, and demonstrate active TGF-beta and BMP signalling characterised by the phosphorylation of Smad2/3 and Smad1/5/8, respectively. Finally, treatment of human lung fibroblast cell lines with the siRNA specific for ALK1 attenuated collagen deposition, which was rescued by TGF-beta1 stimulation. However, the impact of ALK1 on fibroblast activation and collagen deposition may not be primary, as the other signalling pathways might be involved.These results demonstrated that ALK1 was expressed and functional in lung fibroblasts. The lack of ALK1 might be involved in the activation of fibroblasts thus leading to the collagen production, therefore being involved in the pathogenesis of pulmonary fibrosis.
Adaptation des rechten Ventrikels an Nachlastveränderungen bei Patienten mit chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie vor und nach pulmonaler Endarteriektomie : quantifiziert durch serielle Messungen der kardialen Magnetresonanztomographie
(2016) Börgel, Johannes
Die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) ist eine Erkrankung der pulmonalarteriellen Gefäße. Die Ätiologie ist bisher noch nicht vollständig geklärt. Es ist davon auszugehen, dass es bei circa 3,8 % der Patienten, die eine akute Lungenarterienembolie überleben, nicht zu einer Auflösung des thromboembolischen Materials kommt und sich in der Folge eine CTEPH ausbildet. Aufgrund der Stenosierung der pulmonalarteriellen Gefäße kommt es zu einer erhöhten Nachlast des rechten Ventrikels (RV), einer RV-Dilatation und zur Verschlechterung der RV-Funktion. Infolgedessen ist das physiologische Zusammenspiel von RV und nachgeschaltetem Gefäßsystem gestört; es kommt zum ventrikuloarteriellen Uncoupling. Unbehandelt hat die CETPH eine schlechte Prognose. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zur kardialen Dekompensation durch RV-Versagen. Die pulmonale Endarteriektomie (PEA) führt als einzige Therapie zu einer dauerhaften Verbesserung und ermöglicht die Heilung der CTEPH. CINE-MRT-Sequenzen ermöglichen die exakte Vermessung des geometrisch komplexen RV und lassen in Verbindung mit Rechtsherzkatheter-Untersuchungen (RHC) eine Beurteilung der RV-Funktion vor und nach PEA zu. Im Rahmen dieser Arbeit wurden insgesamt 65 CTEPH Patienten vor und nach PEA untersucht. Die volumetrischen Messungen erfolgten mittels CINE-MRT-Sequenzen 1 Tag (IQR 1 bis 3 Tage) vor und 12 Tage (IQR 11 bis 12 Tage) nach Operation. In der klinischen Routine durchgeführte RHC-Untersuchungen erbrachten die mittleren pulmonalarteriellen Druckwerte (mPAP). Die Kombination dieser Daten ermöglichte die Berechnung der effektiven pulmonalarteriellen Elastanz (Ea-pulm_i) und der endsystolischen rechtsventrikulären Elastanz (Ees-RV_i) sowie das Verhältnis dieser beiden Parameter als Maß für das Zusammenspiels von RV und nachgeschaltetem pulmonalarteriellem Gefäßsystems im Rahmen des ventrikuloarteriellen Couplings.Durch die PEA kam es postoperativ zu einer deutlichen Normalisierung des mPAP von 47 ± 12 mmHg auf 25 ± 9 mmHg. Dies resultierte in einem Abfall der RV-Nachlast; die Ea-pulm_i war daher postoperativ nicht mehr so stark erhöht wie vor der PEA. Die RV-Kontraktilität hingegen, gemessen mittels Ees-RV_i, konnte durch die PEA nur marginal verbessert werden. Präoperativ konnte ein schweres ventrikuloarterielles Uncoupling nachgewiesen werden. Vor allem durch die Normalisierung der Ea-pulm_i konnte postoperativ wieder ein suffizientes ventrikuloarterielles Coupling beobachtet werden. Dies ging einher mit einer signifikanten Verbesserung der RV-Ejektions-Fraktion (RVEF). Auch die vor PEA bestehende RV-Dilatation konnte durch die Operation deutlich reduziert werden. Der RV-enddiastolische Volumenindex (RVEDVi) und der RV-endsystolische Volumenindex (RVESVi) erreichten postoperativ annähernd ein normwertiges Niveau. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die PEA als Therapie der CTEPH zu einer deutlichen Verbesserung der RV-Funktion führt. Durch Senkung der RV-Nachlast kann das ventrikuloarterielle Coupling wiederhergestellt werden. Die RV-Funktion und RV-Volumina verbessern sich im Rahmen des RV-Reverse-Remodelings. In Kombination mit klinischen Routinedaten ist die kardiale MRT eine exakte und nebenwirkungsarme Untersuchungsmethode, um die RV-Funktion zu evaluieren.
Adaptation von Stäbchenzellen der Froschretina an Hintergrundslicht verschiedener Intensitäten und Einfluss von Stickstoffmonoxid auf die Rückstellphase der Lichtantwort
(2005) Patrona, Aikaterini
In dieser Arbeit wurde versucht, durch ein elektrophysiologisches Verfahren einen wichtigen Aspekt der Phototransduktion, nämlich die Anpassung von Photorezeptoren an Hintergrundsbeleuchtung unterschiedlicher Intensität anhand von Veränderungen in den registrierten elektrischen Signalen zu erfassen und in Verbindung mit Veränderungen, hervorgerufen durch einen extrazellulär applizierten NO-Donator (Nitroprussidnatrium), zu bringen. Als Grundlage diente die Annahme der Existenz eines endogenen NO/cGMP Signalweges als zusätzlichen Regulierungsmechanismus der Homöostase der freien cGMP Konzentration im Photorezeptoraußensegment. Frei präparierte und in Ringer-Lösung inkubierte intakte Stäbchenzellen des Grasfrosches Rana temporaria wurden für die Registrierungen mit dem Innensegment in eine Glaselektrode gesaugt. Die mit dieser Methode registrierten Lichtantworten zeigten eine charakteristische Verlaufskurve mit einer raschen initialen Spitze, über 90% der Maximalantwort wurde innerhalb der ersten 200- 400 ms erreicht, sowie intensitätsabhängig unterschiedlich langem Plateau mit S-förmigem Ausklingen der Lichtantwort. Die Streuung sowohl in der Amplitude als auch in dem zeitlichen Verlauf der Rückbildungsphase war in den Registrierungen an verschiedenen Zellen, teilweise auch methodisch bedingt, relativ breit. Um derartige Einflüsse zu eliminieren wurden zwei Strategien verwendet: 1. Wenn die äußeren Bedingungen konstant gehalten werden und nur eine Variable verändert wird, sei es Licht oder eine Substanz im extrazellulären Milieu , sollten alle unmittelbaren Veränderungen des registrierten Signals derselben Zelle darauf zurückzuführen sein 2. In der statistischen Analyse der Ergebnisse sollten Fehler aufgrund der Streuung zwischen den verschiedenen Zellen durch die Versuchsplanung und Wahl eines geeigneten Tests ausgeschaltet werden. Die Applikation von Hintergrundslicht ansteigender Intensität verursachte Beschleunigung der Rückbildungszeit der Lichtantwort, gefolgt von Amplitudenverkleinerung bei höheren Intensitäten als Zeichen von Adaptationsmechanismen in der Zelle. Extrazelluläre Applikation von Natriumnitroprussid als NO Donator zeigte im niedrigen Intensitätsbereich der applizierten Lichtreize einen statistisch signifikanten Effekt auf Amplitude und Rückbildungszeit, der kongruent mit einer Aktivierung einer löslichen Guanylat-Zyklase ist und durch eine Verschiebung des cGMP Gleichgewichts Richtung Synthese erklärt werden kann. Diese Veränderungen waren in der Richtung aber nicht in dem Ausmaß vergleichbar mit den Veränderungen durch das Hintergrundslicht. Im subsättigenden Intensitätsbereich ist eine endogene Modulation der Phototransduktion durch NO im Sinne eines additiven Adaptationsmechanismus dadurch sehr plausibel. Warum die Effekte von Stickstoffmonoxid auf die elektrische Lichtantwort der Stäbchen gerade bei höheren Intensitäten in den Sättigungsbereich hinein schwinden, ist nicht klar. Es ist gut möglich, dass weitere endogene Mechanismen die Wirkung von NO aufheben. Die physiologische Bedeutung und die Regulationsmöglichkeiten des NO/cGMP Signalweges auf der ersten Ebene der Signalverarbeitung in der Retina sind möglicherweise komplexer als die derzeitige Datenlage erfasst und erklären kann, aber umso faszinierender.
Adipositas als Risikofaktor in der interventionellen Klappenchirurgie. Outcome-Korrelation zu epikardialem und abdominellem Fettgewebe
(2021) Uluocak, Özge
Die zunehmende Prävalenz einer morbiden Adipositas stellt eine besondere aktuelle und zukünftige medizinische Herausforderung dar. Entgegen der pathogenetischen Potenz der Adipositas wird ein Überlebensvorteil von Adipösen bei chronischen Erkrankungen beschrieben. Die Existenz dieses „obesity-paradox“ für TAVI-Patienten wird widersprüchlich diskutiert. TAVI-Patienten stellen ein multipel und chronisch erkranktes Hochrisiko-Kollektiv dar und sollten, bei Existenz des Obesity Paradox, von Adipositas profitieren. Wir untersuchten, ob der BMI an sich oder unterschiedliche Fettgewebsdepots eine Beeinflussung des Kurz- und Langzeitüberlebens bewirken. 403 transapikal und transfemoral behandelte TAVI-Patienten zeigten eine höhere Sterblichkeit transapikal Behandelter. Wir zeigten, dass die Prozeduren unabhängig vom BMI erfolgreich durchgeführt wurden, jedoch Adipöse unabhängig der Prozedurart eine basal erhöhte Inflammation aufweisen, tendenziell erhöhte perioperative Morbidität haben, keine Beeinträchtigung des Kurzzeitüberlebens aber eine deutliche Reduktion des Langzeitüberlebens zeigen. Ähnlich reduziertes Langzeitüberleben findet sich bei Kachektischen. Unsere Daten zeigen, dass insbesondere Vergrößerungen des abdominellen aber auch besonders des epikardialen Fettgewebes als Risikofaktoren für ein reduziertes Langzeitüberleben gelten könnten. Eine erhöhte Mortalität durch neurologische oder vaskuläre Komplikationen sehen wir nicht. Im Gegensatz zu Untersuchungen, die den fehleranfälligen BMI in den Vordergrund stellen, von der WHO aberrante Adipositas-Definitionen verwenden oder kachektische mit übergewichtigen Patienten vergleichen, sind wir daher nicht in der Lage einen protektiven Aspekt der Adipositas zu erkennen. Wir gehen vielmehr von Risikoeskalation und reduziertem Langzeitüberleben durch morbide viszerale und epikardiale Adipositas aus. Eine mechanistische Untersuchung muss dieser klinischen Primärdatenerhebung folgen. Adipositas reduziert das Langzeitüberleben von TAVI-Patienten. Von einer besonderen Gefährdung ist für Patienten mit einer epikardialen und abdominellen Fettgewebsvermehrung auszugehen.

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